Choroba małych dróg oddechowych (SAD) w ciężkiej astmie jako nowy punkt końcowy i odrębny cel dla mepolizumabu (badanie SASAM) (SASAM)

Uzasadnienie Chociaż większość pacjentów z astmą może być skutecznie leczona za pomocą obecnie dostępnych leków, znaczna część chorych na astmę pozostaje ciężka, co powoduje znaczną część wydatków na środki. Ciężka astma jest obecnie powszechnie uznawana za heterogenny zespół składający się z wielu fenotypów zidentyfikowanych przez określone biomarkery i ukierunkowanych na dostosowane terapie biologiczne. Jednak wiele pozostaje niejasnych, jeśli chodzi o najlepsze podejście do leczenia tych pacjentów lub dotyczące mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw choroby.

Małe drogi oddechowe (SA) definiuje się jako drogi oddechowe o średnicy wewnętrznej <2 mm. U pacjentów dotkniętych astmą donoszono, że SA są dominującym miejscem oporu przepływu powietrza. Obwodowe drogi oddechowe są pogrubione w astmie z powodu przewlekłego stanu zapalnego w nabłonku, błonie podśluzówkowej i mięśniowej. Sugerowano, że zewnętrzna ściana jest bardziej zaogniona niż wewnętrzna, z większą liczbą limfocytów, eozynofili i neutrofili związanych ze zwiększoną ekspresją mRNA interleukiny-4 (IL-4), IL-5 i eotaksyny. Co więcej, dobrze udokumentowano, że stan zapalny i dysfunkcja SA znacząco przyczyniają się do klinicznego wpływu astmy i że 50-60% astmatyków ma udział SA we wszystkich stopniach ciężkości choroby. Ważnym pytaniem jest, czy choroba SA w astmie jest zmienna wśród różnych fenotypów astmy i czy występuje u wszystkich pacjentów. Analizy skupień były ostatnio stosowane do identyfikacji specyficznych fenotypów astmy, ale markery funkcji SA nie były badane. Jednak gromadzone są dowody potwierdzające koncepcję, że dysfunkcja SA i stan zapalny mogą przyczyniać się do różnych fenotypów astmy. Ostatnie odkrycia wskazują, że SA są znacząco dotknięte ciężką astmą i że ich zaangażowanie wiąże się z gorszymi wynikami choroby. Istnieją doniesienia, że ​​chorzy na astmę z wywiadem częstych zaostrzeń w ciągu roku mieli znaczny udział SA. Ponadto obwodowe drogi oddechowe istotnie wpływają nie tylko na poziom kontroli astmy, ale także na jakość życia pacjentów i percepcję objawów. W końcu bardziej pogrubiony SA i większa liczba eozynofili jest wykrywalna u osób ze śmiertelną astmą.

Ocena SA stanowi duże wyzwanie i wymaga wykwalifikowanej wiedzy i zaawansowanych technik, w tym pletyzmografii ciała, wymywania azotem w jednym i wielu oddechach, oscylometrii impulsowej (IOS), frakcji wydychanego NO przy wielokrotnym przepływie, indukcji plwociny i CT klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT). Takie procedury mogą albo dostarczyć funkcjonalnych informacji na temat stopnia/zakresu heterogeniczności wentylacji i uwięzienia powietrza, albo ułatwić zrozumienie procesów zapalnych i przebudowy. Środki te zwykle nie są częścią oceny pacjentów z astmą ani monitorowania działania leków zalecanych w przypadku ciężkiej astmy.

Mepolizumab stanowi innowacyjną broń w leczeniu ciężkiej astmy eozynofilowej. U większości tych pacjentów lek kontroluje stan zapalny, poprawia czynność płuc, łagodzi objawy kliniczne, zmniejsza zaostrzenia i ma wyraźne działanie oszczędzające sterydy. Jednak w takiej subpopulacji nadal istnieje znaczny odsetek osób nieodpowiadających na leczenie i brak zwalidowanych biomarkerów prognostycznych. W związku z tym dostępne są bardzo ograniczone ustalenia dotyczące wpływu mepolizumabu na SA. Według naszej najlepszej wiedzy jedyną dostępną w literaturze pracą dotyczącą tego tematu jest badanie Farah i współpracowników. Autorzy stwierdzili, że wczesna poprawa funkcji SA wiązała się z lepszą kontrolą astmy i stanowiła znaczący wkład w odpowiedź terapeutyczną. Jednak badanie przeprowadzono w ograniczonej kohorcie pacjentów, oceniając SA tylko na podstawie wielooddechowego wymywania azotem i bez uwzględnienia związku między chorobą SA a poziomem eozynofilów obwodowych/plwociny. Ponadto niedawno rozpoczęto badanie w Hopitaux de Paris w celu oceny przebudowy dróg oddechowych podczas leczenia mepolizumabem (REMOMEPO, NCT03797404).

Lepsza definicja fenotypów i endotypów ciężkiej astmy, jak również identyfikacja nowych celów choroby i biomarkerów w celu przewidywania odpowiedzi na leczenie oraz monitorowania skuteczności i bezpieczeństwa leków biologicznych w czasie, sprzyjałaby podejściu medycyny precyzyjnej, przekładającym się zarówno na lepsze zarządzanie chorobą, jak i zmniejszenie koszty opieki zdrowotnej i obciążenia społeczne. Jest to uważane za kluczową niezaspokojoną potrzebę, a dalsze badania w tej dziedzinie są zdecydowanie zalecane przez międzynarodowe wytyczne, towarzystwa naukowe zajmujące się chorobami układu oddechowego, systemy opieki zdrowotnej i rady regulacyjne.