La maladie des petites voies respiratoires (SAD) dans l'asthme sévère en tant que nouveau critère d'évaluation et cible distincte pour le mépolizumab (étude SASAM) (SASAM)

Justification Bien que la majorité des patients asthmatiques puissent être traités efficacement avec les médicaments actuellement disponibles, un sous-ensemble substantiel reste sévère, entraînant une proportion considérable de dépenses en ressources. L'asthme sévère est désormais largement reconnu comme un syndrome hétérogène constitué de multiples phénotypes identifiés par des biomarqueurs spécifiques et ciblés par des thérapies biologiques adaptées. Cependant, beaucoup reste flou quant aux meilleures approches pour gérer ces patients, ou concernant les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la maladie.

Les petites voies respiratoires (SA) sont définies comme les voies respiratoires d'un diamètre interne <2 mm. Chez les patients asthmatiques, il a été rapporté que les SA sont le site prédominant de résistance au flux d'air. Les voies respiratoires périphériques sont épaissies dans l'asthme en raison d'une inflammation chronique de l'épithélium, de la sous-muqueuse et de la zone musculaire. Il a été suggéré que la paroi externe est plus enflammée que la paroi interne, avec un nombre plus élevé de lymphocytes, d'éosinophiles et de neutrophiles associés à une expression accrue de l'ARNm de l'interleukine-4 (IL-4), de l'IL-5 et de l'éotaxine. De plus, il est bien documenté que l'inflammation et le dysfonctionnement de l'AS contribuent de manière significative à l'impact clinique de l'asthme et que 50 à 60 % des asthmatiques ont une implication de l'AS dans toutes les sévérités de la maladie. Une question importante est de savoir si la maladie SA dans l'asthme est variable parmi les phénotypes d'asthme distincts et si elle survient chez tous les patients. Des analyses de grappes ont été récemment utilisées pour identifier des phénotypes spécifiques de l'asthme, mais les marqueurs de la fonction SA n'ont pas été étudiés. Cependant, les preuves s'accumulent pour soutenir le concept selon lequel le dysfonctionnement et l'inflammation de l'AS peuvent contribuer à des phénotypes d'asthme distincts. Des découvertes récentes indiquent que les SA sont significativement affectées dans l'asthme sévère et que leur implication est associée à une aggravation de l'évolution de la maladie. Il a été rapporté que les patients souffrant d'asthme et ayant des antécédents d'exacerbations fréquentes par an présentaient une implication significative de l'AS. De plus, les voies respiratoires périphériques contribuent de manière significative non seulement au niveau de contrôle de l'asthme, mais également à la qualité de vie des patients et à la perception des symptômes. Enfin, une SA plus épaissie et un nombre plus élevé d'éosinophiles sont détectables chez les sujets souffrant d'asthme mortel.

L'évaluation de l'AS représente un défi de taille et nécessite une expertise qualifiée et des techniques sophistiquées, notamment la pléthysmographie corporelle, le lavage à l'azote à une ou plusieurs respirations, l'oscillométrie impulsionnelle (IOS), la fraction expirée de NO à plusieurs flux, l'induction d'expectorations et la tomodensitométrie thoracique à haute résolution (HRCT). De telles procédures peuvent soit fournir des informations fonctionnelles sur le degré/l'étendue de l'hétérogénéité de la ventilation et du piégeage de l'air, soit faciliter la compréhension des processus inflammatoires et de remodelage. Ces mesures ne font généralement pas partie de l'évaluation des patients asthmatiques et du suivi des effets des médicaments recommandés pour l'asthme sévère.

Le mépolizumab représente une arme innovante pour le traitement de l'asthme éosinophile sévère. Chez la plupart de ces patients, le médicament contrôle l'inflammation, améliore la fonction pulmonaire, atténue les symptômes cliniques, réduit les exacerbations et a un effet marqué d'épargne des stéroïdes. Cependant, il existe toujours une proportion importante de non-répondeurs et un manque de biomarqueurs prédictifs validés dans cette sous-population. À cet égard, des résultats très limités sont disponibles sur l'effet du mépolizumab sur l'AS. Au meilleur de notre connaissance, le seul article disponible dans la littérature, abordant le sujet, est l'étude de Farah et ses collègues. Les auteurs ont constaté qu'une amélioration précoce de la fonction SA était associée à un meilleur contrôle de l'asthme et représentait un contributeur significatif à la réponse thérapeutique. Cependant, l'étude a été menée sur une cohorte limitée de patients, évaluant l'AS uniquement par lavage à l'azote à plusieurs respirations, et ne tenant pas compte de la relation entre la maladie de l'AS et les niveaux d'éosinophiles périphériques/expectorations. Par ailleurs, une étude a été récemment initiée aux Hôpitaux de Paris pour évaluer le remodelage des voies respiratoires lors d'un traitement par mépolizumab (REMOMEPO, NCT03797404).

Une meilleure définition des phénotypes et endotypes de l'asthme sévère, ainsi que l'identification de nouvelles cibles de maladies et de biomarqueurs pour prédire la réponse au traitement et surveiller l'efficacité et l'innocuité des médicaments biologiques au fil du temps, favoriseraient une approche de médecine de précision se traduisant à la fois par une meilleure gestion de la maladie et une réduction coûts de santé et charges sociales. Ceci est considéré comme un besoin crucial non satisfait et des recherches supplémentaires dans ce domaine sont fortement recommandées par les directives internationales, les sociétés scientifiques respiratoires, les systèmes de santé et les organismes de réglementation.