Små luftveissykdom (SAD) i alvorlig astma som et nytt endepunkt og tydelig mål for Mepolizumab (SASAM-studie) (SASAM)

Begrunnelse Selv om flertallet av astmapasienter effektivt kan behandles med for tiden tilgjengelige medisiner, er en betydelig delgruppe fortsatt alvorlig, noe som forårsaker en betydelig andel av ressursforbruket. Alvorlig astma er nå allment akseptert for å være et heterogent syndrom som består av flere fenotyper identifisert av spesifikke biomarkører og målrettet av skreddersydde biologiske terapier. Imidlertid er mye uklart angående de beste tilnærmingene for å håndtere disse pasientene, eller angående de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for sykdommen.

Små luftveier (SA) er definert som de luftveiene med en indre diameter <2 mm. Hos pasienter rammet av astma er det rapportert at SA er det dominerende stedet for luftstrømsmotstand. Perifere luftveier er fortykket ved astma på grunn av kronisk betennelse i epitel-, submucosa- og muskelområdet. Det har blitt foreslått at ytterveggen er mer betent enn den indre veggen, med et høyere antall lymfocytter, eosinofiler og nøytrofiler assosiert med økt mRNA-ekspresjon av interleukin-4 (IL-4), IL-5 og eotaxin. Dessuten er det godt dokumentert at SA-betennelse og -dysfunksjon bidrar betydelig til den kliniske effekten av astma, og at 50-60 % av astmatikere har SA-involvering på tvers av alle alvorlighetsgrader. Et viktig spørsmål er om SA-sykdom ved astma er variabel blant distinkte astmafenotyper og om den forekommer hos alle pasienter. Klyngeanalyser har nylig blitt brukt for å identifisere spesifikke astmafenotyper, men markører for SA-funksjon har ikke blitt undersøkt. Imidlertid samler det seg bevis for å støtte konseptet om at SA-dysfunksjon og betennelse kan bidra til distinkte astma-fenotyper. Nyere funn indikerer at SA er betydelig påvirket ved alvorlig astma og at deres involvering er assosiert med verre sykdomsutfall. Det er rapportert at pasienter med astma og en historie med hyppige eksaserbasjoner per år hadde en betydelig SA-involvering. Videre bidrar perifere luftveier signifikant ikke bare til nivået av astmakontroll, men også til pasientenes livskvalitet og oppfatning av symptomer. Endelig kan mer fortykket SA og høyere antall eosinofiler påvises hos personer med dødelig astma.

Vurderingen av SA representerer en stor utfordring og krever kvalifisert ekspertise og sofistikerte teknikker, inkludert kroppspletysmografi, nitrogenutvasking med én og flere pust, impulsoscillometri (IOS), fraksjon utåndet NO ved multiflow, sputuminduksjon og høyoppløselig bryst-CT (HRCT). Slike prosedyrer kan enten gi funksjonell informasjon om graden/omfanget av ventilasjonsheterogenitet og luftfangst eller lette forståelsen av de inflammatoriske og remodelleringsprosessene. Disse tiltakene er vanligvis ikke en del av evalueringen av astmatiske pasienter og i overvåkingen av effekten av legemidler som anbefales ved alvorlig astma.

Mepolizumab representerer et innovativt våpen for behandling av alvorlig eosinofil astma. Hos de fleste av disse pasientene kontrollerer stoffet betennelse, forbedrer lungefunksjonen, lindrer kliniske symptomer, reduserer eksaserbasjoner og har en markert steroidsparende effekt. Imidlertid er det fortsatt en betydelig andel ikke-respondere og mangel på validerte prediktive biomarkører i en slik subpopulasjon. I forhold til dette er det svært begrensede funn tilgjengelig om effekten av mepolizumab på SA. Så vidt vi vet, er den eneste tilgjengelige litteraturen som tar opp emnet studiet av Farah og medarbeidere. Forfatterne fant at en tidlig forbedring i SA-funksjonen var assosiert med bedre astmakontroll og representerte en betydelig bidragsyter til den terapeutiske responsen. Studien ble imidlertid utført i en begrenset gruppe pasienter, og vurderte SA kun gjennom nitrogenutvasking med flere pust, og tok ikke hensyn til forholdet mellom SA-sykdom og nivåer av perifere/sputum eosinofiler. Det ble også nylig igangsatt en studie ved Hopitaux de Paris for å evaluere luftveisremodellering under mepolizumab-behandling (REMOMEPO, NCT03797404).

En bedre definisjon av alvorlige astma-fenotyper og endotyper, samt identifisering av nye sykdomsmål og biomarkører for å forutsi behandlingsrespons og overvåke effektivitet og sikkerhet av biologiske legemidler over tid, vil favorisere en presisjonsmedisinsk tilnærming som gir både forbedret sykdomsbehandling og redusert helsekostnader og sosiale byrder. Dette anses som et avgjørende udekket behov og videre forskning på feltet anbefales sterkt av internasjonale retningslinjer, respirasjonsvitenskapelige samfunn, helsevesen og reguleringsråd.