大剂量维生素 D 补充剂预防学龄前儿童急性哮喘样症状 (COPSACvitd)

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，具有可变的、可逆的气道阻塞和气道高反应性。 该病会导致间歇性发作，伴有类似哮喘的症状，例如呼吸困难伴喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽。 这些发作与上呼吸道感染、身体活动有关，并且可能由空气中的过敏原和环境中的高颗粒负荷（包括污染物和烟草烟雾）引发。 在西方世界以及近几十年来拥抱西方世界的社会中，哮喘的患病率增加了一倍多。 目前，半数年幼的儿童出现类似哮喘的症状，20% 的症状反复发作，到学龄时，10% 的儿童被诊断出患有哮喘。 哮喘和哮喘样症状是目前导致年幼儿童长期服药和住院的主要原因，对儿童及其家庭产生重大负面影响，也给社会带来沉重的社会经济负担。

与年龄较大的哮喘儿童相比，患有哮喘和哮喘样症状的学龄前儿童急诊就诊率最高，三分之一的儿童在这方面需要住院治疗。 大多数年幼儿童的哮喘样症状急性加重是由病毒性或细菌性上呼吸道感染引发的，这与口服皮质类固醇 (OCS) 的反应较差有关。 OCS 目前是治疗年幼儿童病情恶化（三级预防）的为数不多的选择之一。 预防性吸入皮质类固醇 (ICS) 作为单一疗法或联合口服白三烯受体拮抗剂 (LTRA) 可有效控制有哮喘和哮喘样症状的学龄前儿童的日常症状（二级预防）。 然而，仍有高达 50% 的患者出现哮喘样症状的急性加重，需要 OCS 治疗和/或住院治疗。 目前，还没有官方的临床指南描述关于改善二级预防的升压治疗；特别是，在降低与急性哮喘样症状相关的高发病率方面缺乏干预机会，因此这是这一年龄段弱势儿童临床管理的主要缺陷。

以前的维生素 D 补充剂试验 一项 2016 年荟萃分析的系统回顾，涉及针对哮喘患者补充维生素 D 的随机对照临床试验 (RCT)，表明补充维生素 D 可显着降低需要 OCS 的急性加重率 36%（相对率 (RR) 0.64，658 名成人/22 名学龄前儿童）和儿童接待的急性就诊或实际住院率为 61%（比值比 (OR) 0.39，664 名成人/277 名学龄儿童/22 名学龄前儿童）。 由于随机对照试验很少，并且在这些试验中学龄前儿童的代表性不足，维生素 D 剂量和伴随 ICS 治疗的异质性很大，荟萃分析没有足够的能力来检查亚组差异，尤其是在年幼儿童中。 因此，仍然不清楚患者特征，例如年龄、血清 25-羟基维生素 D (25OHD) 的基线水平、维生素 D 代谢的遗传变异和/或治疗特征，例如维生素 D 治疗计划，包括例如 使用推注与不推注、治疗持续时间和给药形式会影响维生素 D 对急性哮喘样症状的积极作用的程度。

随后进行了儿科随机对照试验，但没有一项包括学龄前儿童。 目前，有 7 项已发表的儿科研究，其中纳入的试验参与者相对较少 (n = 22-430)。 在目前发表的RCT中，只有一项纳入了学龄前儿童，即维生素D治疗急性病毒性哮喘（DIVA）安全性的初步研究。 在 DIVA 试点研究中，22 名学龄前儿童被随机分配至口服维生素 D 100,000 国际单位 (IU)（约 250 微克）加 400 IU/天（约 10 微克/天），持续 6 个月或安慰剂。 该治疗是安全的，并导致血清 25OHD 显着升高至 > 75 nmol / L 的水平。但是，该研究没有足够的功效来显示基于急性哮喘样症状的急性就诊率的差异。 除了所谓的 DIVA RCT (NCT03365687) 之外，在 clinicaltrials.gov 上没有注册关于为具有急性哮喘样症状的学龄前儿童补充维生素 D 的其他注册 RCT。 因此，需要一项包括学龄前儿童的研究，这些学龄前儿童有足够的能力证明维生素 D 补充剂是否通过减少恶化次数和 OCS 和/或住院的需要来改善急性哮喘样症状的二级预防，独立于基线血清 25OHD 水平。

维生素 D 在急性哮喘样症状中的潜在机制 重要的是研究维生素 D 对急性哮喘样症状的可能保护作用的潜在作用机制。 这些可能取决于维生素 D 补充剂更有效的特定哮喘表型。 2017 年对来自 25 项随机对照试验的个体参与者数据进行的荟萃分析的亚组分析表明，补充维生素 D 可显着降低一组 1-16 岁儿童的急性上呼吸道感染风险 40%（OR 0.60；513 名儿童）年。 这可能表明补充维生素 D 特别可能对学龄前儿童的二级预防产生有益影响，因为呼吸道感染是哮喘样症状急性加重的主要原因。 维生素 D 通过诱导和抑制炎症以及调节免疫系统细胞的炎症和抗炎作用来协调免疫系统的功能。 在大多数暴露于感染或过敏原的组织中，CYP27B1 酶的表达被诱导，该酶将 25OHD 转化为活性 1,25-二羟基维生素 D。 活性 1,25-二羟基维生素 D 与维生素 D 受体 (VDR) 结合，后者调节许多基因的转录，包括与支气管平滑肌细胞相关的几个基因，这可以解释观察到的血清 25OHD 与气道反应性之间的关联. 一项涉及具有急性哮喘症状的类似婴儿患者组的研究发现，基因表达与维生素 D 水平相关，并且是后期哮喘的预测因子，支持维生素 D 在这个年龄段的哮喘中起作用的假设，并且基因表达可以是治疗效果的重要生物标志物。 维生素 D 对 ICS 治疗反应以及气道炎症的免疫调节和协同作用也可能存在，这得到了观察性研究的支持。

当血清25OHD＞75nmol/L时骨骼健康状况改善，相当于维生素D状态充足。 然而，最佳免疫、抗炎和呼吸功能的 25OHD 阈值尚不清楚，但可能更高。 此外，编码维生素 D 结合蛋白的 GC 基因的遗传变异会影响血液中 25OHD 的水平，从而影响目标组织中可用的维生素 D 量。 对维生素 D 水平以及免疫和炎症过程的影响的研究将增加对急性哮喘样症状作用机制的理解。