Högdos vitamin D-tillskott för att förebygga akuta astmaliknande symtom hos förskolebarn (COPSACvitd)

Astma är en kronisk inflammatorisk sjukdom i luftvägarna med en variabel, reversibel luftvägsobstruktion och hyperreaktivitet i luftvägarna. Sjukdomen resulterar i intermittenta episoder med astmaliknande symtom som andningssvårigheter med väsande andning, dyspné, tryck över bröstet och hosta. Dessa episoder inträffar i samband med övre luftvägsinfektioner, fysisk aktivitet och kan utlösas av luftburna allergener och av hög partikelbelastning i miljön, inklusive föroreningar och tobaksrök. Prevalensen av astma har mer än fördubblats i västvärlden, såväl som i de samhällen som har anammat västvärlden under de senaste decennierna. För närvarande upplever hälften av de yngre barnen astmaliknande symtom, 20 % har återkommande symtom, och i skolåldern får 10 % av barnen diagnosen astma. Astma och astmaliknande symtom är för närvarande den primära orsaken till kroniskt läkemedelsanvändning och sjukhusvistelse av yngre barn, och har en stor negativ inverkan på barn och deras familjer, och medför också en betydande socioekonomisk börda för samhället.

Förskolebarn som lider av astma och astmaliknande symtom har den högsta frekvensen av akuta besök på en barnmottagning jämfört med äldre barn med astma, och en av tre kräver rejäl sjukhusvistelse i detta avseende. De flesta akuta exacerbationer med astmaliknande symtom hos yngre barn utlöses av virala eller bakteriella övre luftvägsinfektioner, som är förknippade med sämre svar på orala kortikosteroider (OCS). OCS är för närvarande ett av få alternativ för behandling av exacerbationer hos yngre barn (tertiär prevention). Förebyggande inhalerad kortikosteroid (ICS) som monoterapi eller med tillägg av oral leukotrienreceptorantagonist (LTRA) är effektivt för att uppnå daglig symtomkontroll hos förskolebarn med astma och astmaliknande symtom (sekundär prevention). Upp till 50 % upplever dock fortfarande akuta exacerbationer med astmaliknande symtom som kräver OCS-behandling och/eller sjukhusvistelse. För närvarande finns det inga officiella kliniska riktlinjer som beskriver stegvis behandling med avseende på att förbättra sekundärprevention; i synnerhet saknas interventionsmöjligheter för att minska den höga sjukligheten i samband med akuta astmaliknande symtom, vilket därför är en stor brist i den kliniska hanteringen av denna åldersgrupp av utsatta barn.

Tidigare prövningar med D-vitamintillskott En systematisk översikt med 2016 metaanalys, som involverade randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (RCT) av D-vitamintillskott för patienter med astma, visade att D-vitamintillskott signifikant minskade frekvensen av akuta exacerbationer som kräver OCS med 36 % ( relativfrekvens (RR) 0,64, 658 vuxna / 22 förskolebarn) och akuta besök på barnmottagning eller reella sjukhusinläggningar med 61 % (oddskvot (OR) 0,39, 664 vuxna / 277 skolbarn / 22 förskolebarn). Eftersom det finns få RCT, och i dessa finns en underrepresentation av förskolebarn, stor heterogenitet i D-vitamindos och samtidig ICS-behandling, fanns det inte tillräckligt med kraft i metaanalysen för att undersöka skillnader i undergrupper, särskilt bland yngre barn. Det är därför fortfarande oklart om patientegenskaper som ålder, baslinjenivå av serum 25-hydroxivitamin D (25OHD), genetiska variationer i vitamin D-metabolism och/eller behandlingsegenskaper som vitamin D-behandlingsplan, inklusive t.ex. användning av bolus kontra ingen bolus, behandlingslängd och administreringsform påverkar omfattningen av den positiva effekten av vitamin D på akuta astmaliknande symtom.

Pediatriska RCT har senare utförts, men ingen som har inkluderat förskolebarn. För närvarande finns det 7 publicerade pediatriska studier med relativt få inkluderade försöksdeltagare (n = 22-430). I de för närvarande publicerade RCT:erna finns det bara en där de inkluderade barnen är i förskoleåldern, vilket är en pilotstudie om säkerheten vid D-vitaminbehandling av akut virusinducerad astma (DIVA). I DIVA-pilotstudien randomiserades 22 förskolebarn till en oral bolus av vitamin D på 100 000 internationella enheter (IE) (~ 250 μg) plus 400 IE/dag (~ 10 μg/dag) under 6 månader eller placebo. Behandlingen var säker och resulterade i signifikant ökad serum 25OHD till en nivå > 75 nmol/L. Studien hade dock inte tillräckligt med kraft för att visa skillnad i akuta läkarbesök baserat på akuta astmaliknande symtom. Förutom den så kallade DIVA RCT (NCT03365687) finns det inga andra registrerade RCT avseende D-vitamintillskott för förskolebarn med akuta astmaliknande symtom registrerade på clinicaltrials.gov. Därför finns det ett behov av en studie som inkluderar förskolebarn som har tillräckligt med kraft för att visa om D-vitamintillskott förbättrar sekundärpreventionen av akuta astmaliknande symtom genom att minska antalet exacerbationer och behovet av OCS och/eller sjukhusvistelse, oberoende av baslinjenivåer av 25OHD i serum.

Potentiella mekanismer för D-vitamin vid akuta astmaliknande symtom Det är viktigt att undersöka de potentiella verkningsmekanismerna för D-vitamins möjliga skyddande roll mot akuta astmaliknande symtom. Dessa kan vara beroende av specifika astmafenotyper där D-vitamintillskott är mer effektivt. En undergruppsanalys från en metaanalys från 2017 av individuella deltagares data från 25 RCT visade att D-vitamintillskott signifikant minskade risken för akuta övre luftvägsinfektioner med 40 % (OR 0,60; 513 barn) i en grupp barn i åldern 1-16 år. år. Detta kan tyda på att just D-vitamintillskott kan ha en gynnsam effekt på sekundärprevention hos förskolebarn, där luftvägsinfektioner är den primära orsaken till akuta exacerbationer med astmaliknande symtom. Vitamin D koordinerar immunsystemets funktioner både genom att inducera och hämma inflammation samt genom att modulera inflammatoriska och antiinflammatoriska effekter av immunsystemets celler. I de flesta vävnader som utsätts för infektion eller ett allergen induceras uttrycket av enzymet CYP27B1, som omvandlar 25OHD till det aktiva 1,25-dihydroxivitamin D. Det aktiva 1,25-dihydroxivitamin D binder till vitamin D-receptorn (VDR), som reglerar transkriptionen av många gener, inklusive flera associerade med de glatta muskelcellerna i bronkerna, vilket kan förklara det observerade sambandet mellan serum 25OHD och luftvägsreaktivitet . En studie som involverade en liknande patientgrupp av spädbarn med akuta astmasymtom fann att genuttryck var associerat med vitamin D-nivåer och var en prediktor för senare astma, vilket stöder hypotesen att vitamin D spelar en roll vid astma i denna ålder och att genuttryck kan vara en viktig biomarkör för behandlingens effekt. En immunmodulerande och synergistisk effekt av vitamin D på ICS-behandlingssvar och därmed på luftvägsinflammation kan också förekomma, vilket stöds av observationsstudier.

Benhälsostatus förbättras när serum 25OHD är > 75 nmol/L, vilket motsvarar tillräckligt med vitamin D-status. 25OHD-tröskeln för optimal immunologisk, antiinflammatorisk och respiratorisk funktion är dock okänd, men den är sannolikt högre. Dessutom spelar genetisk variation i GC-genen, som kodar för vitamin D-bindande protein, en roll för nivån av 25OHD i blodet, vilket alltså spelar roll för mängden D-vitamin tillgängligt i målvävnaden. Forskning om vitamin D-nivåer och påverkan av immunologiska och inflammatoriska processer kommer att öka förståelsen för verkningsmekanismerna vid akuta astmaliknande symtom.