Højdosis D-vitamintilskud til forebyggelse af akutte astma-lignende symptomer hos førskolebørn (COPSACvitd)

Astma er en kronisk inflammatorisk sygdom i luftvejene med en variabel, reversibel luftvejsobstruktion og hyperreaktivitet i luftvejene. Sygdommen resulterer i periodiske episoder med astma-lignende symptomer som åndedrætsbesvær med hvæsende vejrtrækning, dyspnø, trykken for brystet og hoste. Disse episoder opstår i forbindelse med øvre luftvejsinfektioner, fysisk aktivitet og kan udløses af luftbårne allergener og af høj partikelbelastning i miljøet, herunder forurenende stoffer og tobaksrøg. Forekomsten af ​​astma er mere end fordoblet i den vestlige verden, såvel som i de samfund, der har omfavnet den vestlige verden i de seneste årtier. I øjeblikket oplever halvdelen af ​​de yngre børn astma-lignende symptomer, 20 % har tilbagevendende symptomer, og i skolealderen er 10 % af børnene diagnosticeret med astma. Astma og astma-lignende symptomer er i øjeblikket den primære årsag til kronisk brug af medicin og indlæggelse af yngre børn og har en stor negativ indvirkning på børn og deres familier og bærer også en betydelig socioøkonomisk byrde på samfundet.

Førskolebørn, der lider af astma og astma-lignende symptomer, har den højeste andel af akutte besøg på en børneklinik sammenlignet med ældre børn med astma, og hver tredje kræver reel indlæggelse i denne henseende. De fleste akutte eksacerbationer med astma-lignende symptomer hos yngre børn udløses af virale eller bakterielle øvre luftvejsinfektioner, som er forbundet med dårligere respons på orale kortikosteroider (OCS). OCS er i øjeblikket en af ​​de få muligheder for behandling af eksacerbationer hos yngre børn (tertiær forebyggelse). Forebyggende inhaleret kortikosteroid (ICS) som monoterapi eller med tilsætning af oral leukotrienreceptorantagonist (LTRA) er effektiv til at opnå daglig symptomkontrol hos førskolebørn med astma og astma-lignende symptomer (sekundær forebyggelse). Dog oplever op til 50 % stadig akutte eksacerbationer med astma-lignende symptomer, der kræver OCS-behandling og/eller hospitalsindlæggelse. På nuværende tidspunkt er der ingen officielle kliniske retningslinjer, der beskriver step-up behandling med hensyn til at forbedre sekundær forebyggelse; især mangler der interventionsmuligheder med hensyn til at reducere den høje sygelighed forbundet med akutte astma-lignende symptomer, hvilket derfor er en stor mangel i den kliniske håndtering af denne aldersgruppe af udsatte børn.

Tidligere forsøg med D-vitamintilskud En systematisk gennemgang med 2016-metaanalyse, der involverede randomiserede kontrollerede kliniske forsøg (RCT'er) af D-vitamintilskud til patienter med astma, viste, at D-vitamintilskud signifikant reducerede antallet af akutte eksacerbationer, der krævede OCS, med 36 % ( relativ rate (RR) 0,64, 658 voksne / 22 førskolebørn) og akutte besøg på børnemodtagelse eller reelle indlæggelser med 61 % (oddsratio (OR) 0,39, 664 voksne / 277 skolebørn / 22 førskolebørn). Da der er få RCT'er, og i disse er der en underrepræsentation af førskolebørn, stor heterogenitet i D-vitamindosis og samtidig ICS-behandling, var der ikke tilstrækkelig kraft i metaanalysen til at undersøge subgruppeforskelle, især blandt yngre børn. Det er derfor stadig uklart om patientkarakteristika såsom alder, baseline niveau af serum 25-hydroxyvitamin D (25OHD), genetiske variationer i vitamin D metabolisme og/eller behandlingskarakteristika såsom vitamin D behandlingsplan, herunder f.eks. brug af bolus versus ingen bolus, behandlingsvarighed og indgivelsesform påvirker omfanget af D-vitamins positive effekt på akutte astma-lignende symptomer.

Pædiatriske RCT'er er efterfølgende blevet udført, men ingen, der har inkluderet førskolebørn. I øjeblikket er der 7 publicerede pædiatriske undersøgelser med relativt få inkluderede forsøgsdeltagere (n = 22-430). I de aktuelt publicerede RCT'er er der kun én, hvor de inkluderede børn er i førskolealderen, hvilket er et pilotstudie om sikkerheden ved D-vitaminbehandling af akut viral-induceret astma (DIVA). I DIVA-pilotstudiet blev 22 førskolebørn randomiseret til en oral bolus af D-vitamin på 100.000 internationale enheder (IE) (~ 250 μg) plus 400 IE/dag (~ 10 μg/dag) i 6 måneder eller placebo. Behandlingen var sikker og resulterede i signifikant øget serum 25OHD til et niveau > 75 nmol/L. Undersøgelsen havde dog ikke kraft nok til at vise en forskel i akutte lægebesøg baseret på akutte astma-lignende symptomer. Udover den såkaldte DIVA RCT (NCT03365687) er der ingen andre registrerede RCT'er vedrørende D-vitamintilskud til førskolebørn med akutte astma-lignende symptomer registreret på clinicaltrials.gov. Derfor er der behov for en undersøgelse, som omfatter førskolebørn, som har tilstrækkelig magt til at vise, om D-vitamintilskud forbedrer den sekundære forebyggelse af akutte astma-lignende symptomer ved at reducere antallet af eksacerbationer og behovet for OCS og/eller hospitalsindlæggelse, uafhængigt af baseline serum 25OHD niveauer.

Potentielle mekanismer for D-vitamin ved akutte astma-lignende symptomer Det er vigtigt at undersøge de potentielle virkningsmekanismer af D-vitamins mulige beskyttende rolle mod akutte astma-lignende symptomer. Disse kan være afhængige af specifikke astmafænotyper, hvor D-vitamintilskud er mere effektivt. En undergruppeanalyse fra en metaanalyse fra 2017 af individuelle deltagerdata fra 25 RCT'er viste, at D-vitamintilskud signifikant reducerede risikoen for akutte øvre luftvejsinfektioner med 40 % (OR 0,60; 513 børn) i en gruppe børn i alderen 1-16 år. flere år. Dette kan tyde på, at især D-vitamintilskud kan have en gavnlig effekt på sekundær forebyggelse hos førskolebørn, hvor luftvejsinfektioner er den primære årsag til akutte eksacerbationer med astma-lignende symptomer. D-vitamin koordinerer immunsystemets funktioner både ved at inducere og ved at hæmme inflammation samt ved at modulere inflammatoriske og antiinflammatoriske virkninger af immunsystemets celler. I de fleste væv, der er udsat for infektion eller et allergen, induceres ekspressionen af ​​enzymet CYP27B1, som omdanner 25OHD til det aktive 1,25-dihydroxyvitamin D. Det aktive 1,25-dihydroxyvitamin D binder til vitamin D-receptoren (VDR), som regulerer transkriptionen af ​​mange gener, herunder flere forbundet med de glatte muskelceller i bronkierne, hvilket kan forklare den observerede sammenhæng mellem serum 25OHD og luftvejsreaktivitet . En undersøgelse, der involverede en lignende patientgruppe af spædbørn med akutte astmasymptomer viste, at genekspression var forbundet med D-vitamin-niveauer og var en forudsigelse for senere astma, hvilket understøttede hypotesen om, at D-vitamin spiller en rolle i astma i denne alder, og at genekspression kan være en vigtig biomarkør for effekten af ​​behandlingen. En immunmodulerende og synergistisk effekt af D-vitamin på ICS behandlingsrespons og dermed på luftvejsinflammation kan også være til stede, hvilket understøttes af observationsstudier.

Knoglesundhedsstatus forbedres, når serum 25OHD er > 75 nmol/L, hvilket svarer til tilstrækkelig D-vitaminstatus. 25OHD-tærsklen for optimal immunologisk, antiinflammatorisk og respiratorisk funktion er dog ukendt, men den er sandsynligvis højere. Derudover spiller genetisk variation i GC-genet, som koder for D-vitamin bindende protein, en rolle for niveauet af 25OHD i blodet, som dermed spiller en rolle for mængden af ​​D-vitamin tilgængeligt i målvævet. Forskning i D-vitaminniveauer og virkningen af ​​immunologiske og inflammatoriske processer vil øge forståelsen af ​​virkningsmekanismerne ved akutte astma-lignende symptomer.