Wysokie dawki witaminy D w celu zapobiegania ostrym objawom przypominającym astmę u dzieci w wieku przedszkolnym (COPSACvitd)

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych charakteryzującą się zmienną, odwracalną obturacją dróg oddechowych i nadreaktywnością dróg oddechowych. Choroba powoduje okresowe epizody z objawami podobnymi do astmy, takimi jak trudności w oddychaniu ze świszczącym oddechem, duszność, ucisk w klatce piersiowej i kaszel. Epizody te występują w związku z infekcjami górnych dróg oddechowych, aktywnością fizyczną i mogą być wywołane przez alergeny przenoszone drogą powietrzną oraz duże obciążenie cząstkami stałymi w środowisku, w tym zanieczyszczeniami i dymem tytoniowym. Częstość występowania astmy wzrosła ponad dwukrotnie w świecie zachodnim, a także w społeczeństwach, które przyjęły świat zachodni w ostatnich dziesięcioleciach. Obecnie u połowy młodszych dzieci objawy przypominają astmę, u 20% nawracające, a w wieku szkolnym u 10% dzieci rozpoznaje się astmę. Astma i objawy astmopodobne są obecnie główną przyczyną przewlekłego przyjmowania leków i hospitalizacji młodszych dzieci, mają duży negatywny wpływ na dzieci i ich rodziny, a także stanowią znaczne obciążenie społeczno-ekonomiczne dla społeczeństwa.

Dzieci w wieku przedszkolnym, które cierpią na astmę i objawy astmopodobne, mają najwyższy wskaźnik nagłych wizyt w poradni dziecięcej w porównaniu ze starszymi dziećmi z astmą, a co trzeci wymaga prawdziwej hospitalizacji z tego powodu. Większość ostrych zaostrzeń z objawami przypominającymi astmę u młodszych dzieci jest wywoływana przez wirusowe lub bakteryjne infekcje górnych dróg oddechowych, które są związane z gorszą odpowiedzią na doustne kortykosteroidy (OCS). OCS jest obecnie jedną z nielicznych opcji leczenia zaostrzeń u młodszych dzieci (profilaktyka trzeciorzędowa). Profilaktyczny wziewny kortykosteroid (ICS) w monoterapii lub z dodatkiem doustnego antagonisty receptora leukotrienowego (LTRA) jest skuteczny w uzyskaniu codziennej kontroli objawów u dzieci w wieku przedszkolnym z astmą i objawami astmopodobnymi (profilaktyka wtórna). Jednak do 50% nadal doświadcza ostrych zaostrzeń z objawami podobnymi do astmy, które wymagają leczenia OCS i/lub hospitalizacji. Obecnie nie ma oficjalnych wytycznych klinicznych opisujących intensyfikację leczenia w celu poprawy profilaktyki wtórnej; w szczególności brakuje możliwości interwencji w zakresie zmniejszenia wysokiej zachorowalności związanej z ostrymi objawami przypominającymi astmę, co jest zatem poważnym niedociągnięciem w leczeniu klinicznym tej grupy wiekowej wrażliwych dzieci.

Poprzednie badania z suplementami witaminy D Przegląd systematyczny z metaanalizą z 2016 r., obejmujący randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT) dotyczące suplementacji witaminy D u pacjentów z astmą, wykazał, że suplementacja witaminy D znacznie zmniejszyła częstość ostrych zaostrzeń wymagających OCS o 36% ( wskaźnik względny (RR) 0,64, 658 dorosłych / 22 dzieci w wieku przedszkolnym) oraz pilne wizyty w recepcji dziecka lub rzeczywiste hospitalizacje z 61% (iloraz szans (OR) 0,39, 664 dorosłych / 277 dzieci w wieku szkolnym / 22 dzieci w wieku przedszkolnym). Ponieważ istnieje niewiele RCT, w których występuje niedostateczna reprezentacja dzieci w wieku przedszkolnym, duża niejednorodność dawki witaminy D i jednoczesnej terapii ICS, metaanaliza nie miała wystarczającej mocy, aby zbadać różnice w podgrupach, zwłaszcza wśród młodszych dzieci. W związku z tym nadal nie jest jasne, co do cech pacjenta, takich jak wiek, wyjściowy poziom 25-hydroksywitaminy D w surowicy (25OHD), różnice genetyczne w metabolizmie witaminy D i/lub charakterystyka leczenia, taka jak plan leczenia witaminą D, w tym m.in. stosowanie bolusa vs brak bolusa, czas trwania leczenia i forma podania wpływają na stopień pozytywnego wpływu witaminy D na ostre objawy astmatyczne.

Następnie przeprowadzono pediatryczne RCT, ale żadne z nich nie obejmowało dzieci w wieku przedszkolnym. Obecnie opublikowano 7 badań pediatrycznych, w których uczestniczyło stosunkowo niewielu uczestników (n = 22-430). W obecnie publikowanych badaniach z randomizacją tylko jedno obejmuje dzieci w wieku przedszkolnym, które jest badaniem pilotażowym dotyczącym bezpieczeństwa leczenia witaminą D w ostrej astmie wirusowej (DIVA). W badaniu pilotażowym DIVA 22 dzieci w wieku przedszkolnym zostało losowo przydzielonych do doustnych bolusów witaminy D 100 000 jednostek międzynarodowych (IU) (~ 250 μg) plus 400 IU / dzień (~ 10 μg / dzień) przez 6 miesięcy lub placebo. Leczenie było bezpieczne i skutkowało znacznym wzrostem stężenia 25OHD w surowicy do poziomu >75 nmol/L. Jednak badanie nie miało wystarczającej mocy, aby wykazać różnicę w ostrych wizytach lekarskich na podstawie ostrych objawów przypominających astmę. Poza tzw. DIVA RCT (NCT03365687) nie ma innych zarejestrowanych RCT dotyczących suplementacji witaminy D u dzieci w wieku przedszkolnym z ostrymi objawami przypominającymi astmę, zarejestrowanych na klinicetrials.gov. Dlatego istnieje potrzeba przeprowadzenia badania obejmującego przedszkolaki, które mają wystarczającą moc, aby wykazać, czy suplementacja witaminy D poprawia profilaktykę wtórną ostrych objawów przypominających astmę, zmniejszając liczbę zaostrzeń i potrzebę OCS i/lub hospitalizacji, niezależnie od wyjściowe poziomy 25OHD w surowicy.

Potencjalne mechanizmy działania witaminy D w ostrych objawach astmatycznych Istotne jest zbadanie potencjalnych mechanizmów działania ewentualnej ochronnej roli witaminy D przed ostrymi objawami astmatycznymi. Mogą one zależeć od określonych fenotypów astmy, w przypadku których suplementacja witaminy D jest bardziej skuteczna. Analiza podgrup z metaanalizy danych indywidualnych uczestników z 25 RCT z 2017 r. wykazała, że ​​suplementacja witaminy D znacznie zmniejszyła ryzyko ostrych infekcji górnych dróg oddechowych o 40% (OR 0,60; 513 dzieci) w grupie dzieci w wieku od 1 do 16 lat lata. Może to sugerować, że szczególnie suplementacja witaminy D może mieć korzystny wpływ na profilaktykę wtórną u dzieci w wieku przedszkolnym, gdzie główną przyczyną ostrych zaostrzeń z objawami przypominającymi astmę są infekcje dróg oddechowych. Witamina D koordynuje funkcje układu odpornościowego zarówno poprzez indukowanie, jak i hamowanie stanu zapalnego oraz modulowanie zapalnego i przeciwzapalnego działania komórek układu odpornościowego. W większości tkanek narażonych na infekcję lub alergen indukowana jest ekspresja enzymu CYP27B1, który przekształca 25OHD w aktywną 1,25-dihydroksywitaminę D. Aktywna 1,25-dihydroksywitamina D wiąże się z receptorem witaminy D (VDR), który reguluje transkrypcję wielu genów, w tym kilku związanych z komórkami mięśni gładkich oskrzeli, co może wyjaśniać obserwowany związek między 25OHD w surowicy a reaktywnością dróg oddechowych . Badanie z udziałem podobnej grupy pacjentów, niemowląt z ostrymi objawami astmy, wykazało, że ekspresja genów była związana z poziomem witaminy D i była predyktorem późniejszej astmy, potwierdzając hipotezę, że witamina D odgrywa rolę w astmie w tym wieku i że ekspresja genu może być ważnym biomarkerem efektu leczenia. Może również występować immunomodulujący i synergistyczny wpływ witaminy D na odpowiedź na leczenie ICS, a tym samym na zapalenie dróg oddechowych, co potwierdzają badania obserwacyjne.

Stan zdrowia kości poprawia się, gdy stężenie 25OHD w surowicy wynosi > 75 nmol/l, co odpowiada wystarczającemu poziomowi witaminy D. Jednak próg 25OHD dla optymalnej funkcji immunologicznej, przeciwzapalnej i oddechowej jest nieznany, ale prawdopodobnie jest wyższy. Ponadto zmienność genetyczna genu GC, który koduje białko wiążące witaminę D, odgrywa rolę w poziomie 25OHD we krwi, który w ten sposób odgrywa rolę w ilości witaminy D dostępnej w tkance docelowej. Badania poziomu witaminy D oraz wpływu procesów immunologicznych i zapalnych zwiększą zrozumienie mechanizmów działania na ostre objawy przypominające astmę.