Suuriannoksinen D-vitamiinilisä esikouluikäisten lasten akuuttien astman kaltaisten oireiden ehkäisyyn (COPSACvitd)

Astma on hengitysteiden krooninen tulehduksellinen sairaus, johon liittyy vaihteleva, palautuva hengitysteiden tukos ja hengitysteiden ylireaktiivisuus. Sairaus johtaa ajoittaisiin jaksoihin, joissa on astman kaltaisia ​​oireita, kuten hengitysvaikeuksia ja hengityksen vinkumista, hengenahdistusta, puristavaa tunnetta rinnassa ja yskää. Näitä jaksoja esiintyy ylempien hengitysteiden infektioiden ja fyysisen aktiivisuuden yhteydessä, ja ne voivat laukaista ilmassa olevat allergeenit ja ympäristön korkea hiukkaskuormitus, mukaan lukien epäpuhtaudet ja tupakansavu. Astman esiintyvyys on yli kaksinkertaistunut länsimaissa sekä yhteiskunnissa, jotka ovat omaksuneet länsimaailman viime vuosikymmeninä. Tällä hetkellä puolet nuoremmista lapsista kokee astman kaltaisia ​​oireita, 20 prosentilla on toistuvia oireita ja kouluikään mennessä 10 prosentilla lapsista todetaan astma. Astma ja astman kaltaiset oireet ovat tällä hetkellä ensisijainen syy nuorempien lasten krooniseen lääkkeiden käyttöön ja sairaalahoitoon, ja niillä on suuri kielteinen vaikutus lapsiin ja heidän perheisiinsä sekä merkittävä sosioekonominen taakka yhteiskunnalle.

Astmasta ja astman kaltaisista oireista kärsivillä esikouluikäisillä lapsilla on eniten akuutteja käyntejä lastenneuvolaan verrattuna vanhempiin astmaa sairastaviin lapsiin, ja joka kolmas vaatii todellista sairaalahoitoa tässä suhteessa. Useimmat nuorempien lasten akuuteista pahenemisvaiheista, joissa on astman kaltaisia ​​oireita, laukaisevat virus- tai bakteeriperäiset ylähengitystieinfektiot, jotka liittyvät heikompaan vasteeseen oraalisille kortikosteroideille (OCS). OCS on tällä hetkellä yksi harvoista vaihtoehdoista nuorempien lasten pahenemisvaiheiden hoitoon (tertiäärinen ehkäisy). Ennaltaehkäisevä inhaloitava kortikosteroidi (ICS) monoterapiana tai yhdessä oraalisen leukotrieenireseptorin antagonistin (LTRA) kanssa on tehokas päivittäisen oireiden hallinnan saavuttamisessa esikouluikäisillä lapsilla, joilla on astma ja astman kaltaisia ​​oireita (sekundaarinen ehkäisy). Kuitenkin jopa 50 % kokee edelleen akuutteja pahenemisvaiheita, joihin liittyy astman kaltaisia ​​oireita, jotka vaativat OCS-hoitoa ja/tai sairaalahoitoa. Tällä hetkellä ei ole virallisia kliinisiä ohjeita, joissa kuvattaisiin tehostettua hoitoa sekundaarisen ehkäisyn parantamiseksi; Erityisesti puuttuvat interventiomahdollisuudet akuutteihin astman kaltaisiin oireisiin liittyvän korkean sairastuvuuden vähentämiseksi, mikä on siksi suuri puute tämän haavoittuvien lasten ikäryhmän kliinisessä hoidossa.

Aiemmat tutkimukset D-vitamiinilisillä Vuoden 2016 meta-analyysin systemaattinen katsaus, johon sisältyi satunnaistettuja kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia D-vitamiinilisän antamisesta astmapotilaille, osoitti, että D-vitamiinilisä vähensi merkittävästi OCS:ää vaativien akuuttien pahenemisvaiheiden määrää 36 %. suhteellinen osuus (RR) 0,64, 658 aikuista / 22 esikoululaista) ja akuutit lasten vastaanottokäynnit tai todelliset sairaalahoidot 61 %:lla (kerroinsuhde (OR) 0,39, 664 aikuista / 277 koululaista / 22 esikoululaista). Koska RCT-tutkimuksia on vähän ja niissä esikouluikäiset lapset ovat aliedustettuina, D-vitamiiniannoksen suuri heterogeenisuus ja samanaikainen ICS-hoito, meta-analyysissä ei ollut tarpeeksi voimaa tutkia alaryhmien eroja varsinkaan nuorempien lasten keskuudessa. Siksi on edelleen epäselvää potilaan ominaisuuksista, kuten iästä, seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinin (25OHD) perustasosta, D-vitamiinin aineenvaihdunnan geneettisistä vaihteluista ja/tai hoito-ominaisuuksista, kuten D-vitamiinin hoitosuunnitelmasta, mukaan lukien mm. boluksen käyttö vs. ei bolus, hoidon kesto ja antotapa vaikuttavat D-vitamiinin positiivisen vaikutuksen laajuuteen akuuteissa astman kaltaisissa oireissa.

Myöhemmin on tehty lasten RCT-tutkimuksia, mutta sellaisia ​​ei ole ollut esikouluikäisille lapsille. Tällä hetkellä on julkaistu 7 pediatrista tutkimusta, joissa on suhteellisen vähän osallistujia (n = 22-430). Tällä hetkellä julkaistuissa RCT-tutkimuksissa on vain yksi, jossa mukana olevat lapset ovat esikouluikäisiä. Kyseessä on pilottitutkimus akuutin viruksen aiheuttaman astman (DIVA) D-vitamiinihoidon turvallisuudesta. DIVA-pilottitutkimuksessa 22 esikouluikäistä lasta satunnaistettiin saamaan suun kautta 100 000 kansainvälistä yksikköä (IU) (~ 250 µg) plus 400 IU/vrk (~ 10 µg/vrk) D-vitamiinia 6 kuukauden ajan tai lumelääkettä. Hoito oli turvallinen ja johti merkittävästi seerumin 25OHD:n nousuun tasolle > 75 nmol/L. Tutkimuksessa ei kuitenkaan ollut tarpeeksi tehoa osoittamaan eroa akuuteissa lääkärikäynneissä akuuttien astman kaltaisten oireiden perusteella. Ns. DIVA RCT:n (NCT03365687) lisäksi ei ole muita rekisteröityjä RCT-tutkimuksia, jotka koskevat D-vitamiinilisää esikouluikäisille lapsille, joilla on akuutteja astman kaltaisia ​​oireita. Siksi tarvitaan tutkimusta, johon osallistuu esikouluikäisiä, joilla on tarpeeksi voimaa osoittaa, parantaako D-vitamiinilisän käyttö akuuttien astman kaltaisten oireiden sekundaarista ehkäisyä vähentämällä pahenemisvaiheiden määrää ja OCS:n ja/tai sairaalahoidon tarvetta. seerumin 25OHD-tasot.

D-vitamiinin mahdolliset mekanismit akuuteissa astman kaltaisissa oireissa On tärkeää tutkia D-vitamiinin mahdollisen suojaavan roolin mahdollisia vaikutusmekanismeja akuutteja astman kaltaisia ​​oireita vastaan. Nämä voivat riippua tietyistä astman fenotyypeistä, joissa D-vitamiinilisä on tehokkaampaa. Alaryhmäanalyysi vuoden 2017 meta-analyysistä 25 RCT:n yksittäisten osallistujien tiedoista osoitti, että D-vitamiinilisä vähensi merkittävästi akuuttien ylähengitystieinfektioiden riskiä 40 % (OR 0,60; 513 lasta) 1–16-vuotiaiden lasten ryhmässä. vuotta. Tämä saattaa viitata siihen, että erityisesti D-vitamiinilisällä voi olla myönteinen vaikutus esikouluikäisten lasten sekundaariseen ennaltaehkäisyyn, jolloin hengitystieinfektiot ovat ensisijainen syy astman kaltaisiin oireisiin liittyviin akuuteihin pahenemisvaiheisiin. D-vitamiini koordinoi immuunijärjestelmän toimintaa sekä indusoimalla että estämällä tulehdusta sekä moduloimalla immuunijärjestelmän solujen tulehdus- ja anti-inflammatorisia vaikutuksia. Useimmissa kudoksissa, jotka ovat alttiina infektiolle tai allergeenille, indusoituu CYP27B1-entsyymin ekspressio, joka muuttaa 25OHD:n aktiiviseksi 1,25-dihydroksi-D-vitamiiniksi. Aktiivinen 1,25-dihydroksi-D-vitamiini sitoutuu D-vitamiinireseptoriin (VDR), joka säätelee monien geenien transkriptiota, mukaan lukien useat, jotka liittyvät keuhkoputkien sileisiin lihassoluihin, mikä saattaa selittää havaitun yhteyden seerumin 25OHD:n ja hengitysteiden reaktiivisuuden välillä. . Tutkimuksessa, jossa oli mukana samanlainen potilasryhmä pikkulapsilla, joilla oli akuutteja astmaoireita, havaittiin, että geenin ilmentyminen liittyi D-vitamiinitasoihin ja oli myöhemmän astman ennustaja, mikä tukee hypoteesia, että D-vitamiinilla on rooli astmassa tässä iässä ja että geenin ilmentyminen voi olla tärkeä biomarkkeri hoidon vaikutukselle. D-vitamiinilla voi myös olla immunomoduloiva ja synergistinen vaikutus ICS-hoitovasteeseen ja siten hengitysteiden tulehdukseen, mitä havainnointitutkimukset tukevat.

Luuston kunto paranee, kun seerumin 25OHD on > 75 nmol/L, mikä vastaa riittävää D-vitamiinitilaa. Optimaalisen immunologisen, anti-inflammatorisen ja hengitystoiminnan 25OHD-kynnystä ei kuitenkaan tunneta, mutta se on todennäköisesti korkeampi. Lisäksi D-vitamiinia sitovaa proteiinia koodaavan GC-geenin geneettinen vaihtelu vaikuttaa veren 25OHD-tasoon, joka siten vaikuttaa kohdekudoksessa saatavilla olevan D-vitamiinin määrään. D-vitamiinitasojen sekä immunologisten ja tulehdusprosessien vaikutusten tutkimus lisää ymmärrystä akuuttien astman kaltaisten oireiden vaikutusmekanismeista.