Vysokodávkový doplněk vitamínu D pro prevenci akutních příznaků podobných astmatu u předškolních dětí (COPSACvitd)

Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest s proměnlivou, reverzibilní obstrukcí dýchacích cest a hyperreaktivitou v dýchacích cestách. Onemocnění vede k intermitentním epizodám s příznaky podobnými astmatu, jako jsou potíže s dýcháním se sípáním, dušností, tlakem na hrudi a kašlem. Tyto epizody se vyskytují v souvislosti s infekcemi horních cest dýchacích, fyzickou aktivitou a mohou být vyvolány vzdušnými alergeny a vysokým zatížením částicemi v životním prostředí, včetně znečišťujících látek a tabákového kouře. Prevalence astmatu se v západním světě, stejně jako ve společnostech, které západní svět v posledních desetiletích přijaly, více než zdvojnásobila. V současnosti se u poloviny mladších dětí objevují příznaky podobné astmatu, 20 % má opakující se příznaky a ve školním věku je astma diagnostikováno u 10 % dětí. Astma a symptomy podobné astmatu jsou v současnosti primární příčinou chronického užívání léků a hospitalizací mladších dětí a mají zásadní negativní dopad na děti a jejich rodiny a nesou také významnou socioekonomickou zátěž pro společnost.

Předškolní děti, které trpí astmatem a astmatickými příznaky, mají ve srovnání se staršími dětmi s astmatem nejvyšší míru akutních návštěv v dětské poradně a každé třetí vyžaduje v tomto ohledu skutečnou hospitalizaci. Většina akutních exacerbací se symptomy podobnými astmatu u mladších dětí je vyvolána virovými nebo bakteriálními infekcemi horních cest dýchacích, které jsou spojeny s horší odpovědí na perorální kortikosteroidy (OCS). OCS je v současnosti jednou z mála možností léčby exacerbací u mladších dětí (terciární prevence). Preventivní inhalační kortikosteroid (ICS) v monoterapii nebo s přídavkem perorálního antagonisty leukotrienových receptorů (LTRA) je účinný při dosahování denní kontroly symptomů u předškolních dětí s astmatem a symptomy podobnými astmatu (sekundární prevence). Až u 50 % však stále dochází k akutním exacerbacím se symptomy podobnými astmatu, které vyžadují léčbu OCS a/nebo hospitalizaci. V současné době neexistují žádné oficiální klinické pokyny popisující postupnou léčbu s ohledem na zlepšení sekundární prevence; zejména je nedostatek intervenčních příležitostí s ohledem na snížení vysoké morbidity spojené s akutními symptomy podobnými astmatu, což je proto hlavním nedostatkem v klinické léčbě této věkové skupiny ohrožených dětí.

Předchozí studie s doplňky vitaminu D Systematický přehled s metaanalýzou z roku 2016, zahrnující randomizované kontrolované klinické studie (RCT) suplementace vitaminem D u pacientů s astmatem, ukázal, že suplementace vitaminem D významně snížila míru akutních exacerbací vyžadujících OCS o 36 % ( relativní míra (RR) 0,64, 658 dospělých / 22 dětí předškolního věku) a akutní návštěvy na příjmu dětí nebo skutečné hospitalizace s 61 % (odds ratio (OR) 0,39, 664 dospělých / 277 školních dětí / 22 dětí předškolního věku). Vzhledem k tomu, že existuje jen málo RCT a v nich je nedostatečné zastoupení předškolních dětí, velká heterogenita v dávce vitaminu D a souběžná léčba IKS, nebyla v metaanalýze dostatek síly k prozkoumání rozdílů podskupin, zejména mezi mladšími dětmi. Stále tedy není jasné, co se týče charakteristik pacienta, jako je věk, výchozí hladina sérového 25-hydroxyvitaminu D (25OHD), genetické variace v metabolismu vitaminu D a/nebo charakteristiky léčby, jako je plán léčby vitaminem D, včetně např. použití bolusu versus žádný bolus, délka léčby a forma podávání ovlivňují míru pozitivního účinku vitaminu D na akutní symptomy podobné astmatu.

Následně byly provedeny pediatrické RCT, ale žádná z nich nezahrnovala předškolní děti. V současné době je publikováno 7 pediatrických studií s relativně malým počtem účastníků studie (n = 22–430). V aktuálně publikovaných RCT je pouze jedna, kde jsou zahrnuté děti v předškolním věku, což je pilotní studie o bezpečnosti léčby akutního virově indukovaného astmatu (DIVA) vitaminem D. V pilotní studii DIVA bylo 22 předškolních dětí randomizováno k perorálnímu bolusu vitaminu D 100 000 mezinárodních jednotek (IU) (~ 250 μg) plus 400 IU/den (~ 10 μg/den) po dobu 6 měsíců nebo k placebu. Léčba byla bezpečná a vedla k signifikantnímu zvýšení 25OHD v séru na úroveň > 75 nmol / L. Studie však neměla dostatečnou sílu, aby ukázala rozdíl v akutních návštěvách lékaře na základě akutních symptomů podobných astmatu. Kromě tzv. DIVA RCT (NCT03365687) neexistují žádné další registrované RCT týkající se suplementace vitaminem D u předškolních dětí s akutními příznaky podobnými astmatu registrované na webu Clinictrials.gov. Proto je zapotřebí studie, která by zahrnovala předškoláky, kteří mají dostatek síly prokázat, zda suplementace vitaminem D zlepšuje sekundární prevenci akutních symptomů podobných astmatu snížením počtu exacerbací a potřeby OCS a/nebo hospitalizace, nezávisle na výchozí sérové ​​hladiny 25OHD.

Potenciální mechanismy vitaminu D u akutních symptomů podobných astmatu Je důležité prozkoumat potenciální mechanismy účinku možné ochranné role vitaminu D proti akutním symptomům podobným astmatu. Ty mohou být závislé na specifických fenotypech astmatu, kde je suplementace vitaminem D účinnější. Analýza podskupin z metaanalýzy dat jednotlivých účastníků z 25 RCT z roku 2017 ukázala, že suplementace vitaminem D významně snížila riziko akutních infekcí horních cest dýchacích o 40 % (OR 0,60; 513 dětí) ve skupině dětí ve věku od 1 do 16 let. let. To může naznačovat, že zejména suplementace vitaminu D může mít příznivý vliv na sekundární prevenci u předškolních dětí, kdy infekce dýchacích cest jsou primární příčinou akutních exacerbací s příznaky podobnými astmatu. Vitamin D koordinuje funkce imunitního systému jak indukcí a inhibicí zánětu, tak i modulací zánětlivých a protizánětlivých účinků buněk imunitního systému. Ve většině tkání vystavených infekci nebo alergenu je indukována exprese enzymu CYP27B1, který přeměňuje 25OHD na aktivní 1,25-dihydroxyvitamin D. Aktivní 1,25-dihydroxyvitamin D se váže na receptor vitamínu D (VDR), který reguluje transkripci mnoha genů, včetně několika genů spojených s buňkami hladkého svalstva průdušek, což může vysvětlit pozorovanou souvislost mezi sérovým 25OHD a reaktivitou dýchacích cest. . Studie zahrnující podobnou skupinu pacientů kojenců s akutními příznaky astmatu zjistila, že genová exprese byla spojena s hladinami vitaminu D a byla prediktorem pozdějšího astmatu, což podporuje hypotézu, že vitamin D hraje roli u astmatu v tomto věku a že genová exprese může být důležitým biomarkerem pro účinek léčby. Může být přítomen i imunomodulační a synergický efekt vitaminu D na léčebnou odpověď IKS a tím i na zánět dýchacích cest, což je podpořeno observačními studiemi.

Zdravotní stav kostí se zlepšuje, když je 25OHD v séru > 75 nmol/l, což odpovídá dostatečnému stavu vitaminu D. Prahová hodnota 25OHD pro optimální imunologické, protizánětlivé a respirační funkce však není známa, ale pravděpodobně bude vyšší. Kromě toho genetická variace v genu GC, který kóduje protein vázající vitamín D, hraje roli v hladině 25OHD v krvi, která tak hraje roli v množství vitamínu D dostupného v cílové tkáni. Výzkum hladin vitaminu D a vlivu imunologických a zánětlivých procesů zvýší pochopení mechanismů účinku na akutní symptomy podobné astmatu.