Supplemento di vitamina D ad alto dosaggio per la prevenzione dei sintomi acuti simili all'asma nei bambini in età prescolare (COPSACvitd)

L'asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree con ostruzione variabile e reversibile delle vie aeree e iperreattività delle vie aeree. La malattia si traduce in episodi intermittenti con sintomi simili all'asma come difficoltà respiratorie con respiro sibilante, dispnea, costrizione toracica e tosse. Questi episodi si verificano in connessione con infezioni del tratto respiratorio superiore, attività fisica e possono essere scatenati da allergeni presenti nell'aria e da un elevato carico di particelle nell'ambiente, inclusi inquinanti e fumo di tabacco. La prevalenza dell'asma è più che raddoppiata nel mondo occidentale, così come nelle società che hanno abbracciato il mondo occidentale negli ultimi decenni. Attualmente, la metà dei bambini più piccoli presenta sintomi simili all'asma, il 20% presenta sintomi ricorrenti e, in età scolare, al 10% dei bambini viene diagnosticata l'asma. L'asma e i sintomi simili all'asma sono attualmente la causa principale dell'uso cronico di farmaci e del ricovero in ospedale dei bambini più piccoli, hanno un impatto negativo importante sui bambini e sulle loro famiglie e comportano anche un onere socio-economico significativo per la società.

I bambini in età prescolare che soffrono di asma e sintomi simili all'asma hanno il più alto tasso di visite acute alla clinica di un bambino rispetto ai bambini più grandi con asma, e uno su tre richiede un vero ricovero ospedaliero a questo proposito. La maggior parte delle riacutizzazioni acute con sintomi simili all'asma nei bambini più piccoli sono scatenate da infezioni virali o batteriche del tratto respiratorio superiore, che sono associate a una risposta più scarsa ai corticosteroidi orali (OCS). L'OCS è attualmente una delle poche opzioni per il trattamento delle riacutizzazioni nei bambini più piccoli (prevenzione terziaria). Il corticosteroide inalatorio preventivo (ICS) in monoterapia o con l'aggiunta di antagonisti del recettore dei leucotrieni per via orale (LTRA) è efficace nel raggiungere il controllo quotidiano dei sintomi nei bambini in età prescolare con asma e sintomi simili all'asma (prevenzione secondaria). Tuttavia, fino al 50% presenta ancora esacerbazioni acute con sintomi simili all'asma che richiedono il trattamento con OCS e/o il ricovero in ospedale. Al momento, non esistono linee guida cliniche ufficiali che descrivano il trattamento intensivo per quanto riguarda il miglioramento della prevenzione secondaria; in particolare, mancano opportunità di intervento per ridurre l'elevata morbilità associata a sintomi acuti simili all'asma, che rappresenta quindi una delle principali carenze nella gestione clinica di questa fascia di età di bambini vulnerabili.

Studi precedenti con supplementi di vitamina D Una revisione sistematica con meta-analisi del 2016, che comprendeva studi clinici controllati randomizzati (RCT) sull'integrazione di vitamina D per i pazienti con asma, ha mostrato che l'integrazione di vitamina D ha ridotto significativamente il tasso di esacerbazioni acute che richiedono OCS del 36% ( tasso relativo (RR) 0,64, 658 adulti / 22 bambini in età prescolare) e visite per acuti all'accoglienza dei bambini o ricoveri reali con il 61% (odds ratio (OR) 0,39, 664 adulti / 277 bambini in età scolare / 22 bambini in età prescolare). Poiché ci sono pochi RCT, e in questi c'è una sottorappresentazione di bambini in età prescolare, una grande eterogeneità nella dose di vitamina D e una concomitante terapia con ICS, non c'era abbastanza potenza nella meta-analisi per esaminare le differenze dei sottogruppi, specialmente tra i bambini più piccoli. Pertanto non sono ancora chiare le caratteristiche del paziente come l'età, il livello basale di 25-idrossivitamina D sierica (25OHD), le variazioni genetiche nel metabolismo della vitamina D e/o le caratteristiche del trattamento come il piano di trattamento della vitamina D, inclusi ad es. l'uso del bolo rispetto al non bolo, la durata del trattamento e la forma di somministrazione influenzano l'entità dell'effetto positivo della vitamina D sui sintomi acuti simili all'asma.

Successivamente sono stati eseguiti RCT pediatrici, ma nessuno che abbia incluso bambini in età prescolare. Attualmente, ci sono 7 studi pediatrici pubblicati con relativamente pochi partecipanti allo studio inclusi (n = 22-430). Negli RCT attualmente pubblicati, ce n'è solo uno in cui i bambini inclusi sono in età prescolare, che è uno studio pilota sulla sicurezza del trattamento con vitamina D dell'asma acuto indotto da virus (DIVA). Nello studio pilota DIVA, 22 bambini in età prescolare sono stati randomizzati a un bolo orale di vitamina D di 100.000 unità internazionali (UI) (~ 250 μg) più 400 UI/giorno (~ 10 μg/giorno) per 6 mesi o placebo. Il trattamento è risultato sicuro e ha portato a un aumento significativo della 25OHD sierica a un livello > 75 nmol/L. Tuttavia, lo studio non aveva una potenza sufficiente per mostrare una differenza nelle visite mediche acute basate su sintomi acuti simili all'asma. A parte il cosiddetto DIVA RCT (NCT03365687), non ci sono altri RCT registrati riguardanti l'integrazione di vitamina D per bambini in età prescolare con sintomi acuti simili all'asma registrati su clinicaltrials.gov. Pertanto, è necessario uno studio che includa bambini in età prescolare che hanno abbastanza potere per dimostrare se l'integrazione di vitamina D migliora la prevenzione secondaria dei sintomi acuti simili all'asma riducendo il numero di riacutizzazioni e la necessità di OCS e/o ospedalizzazione, indipendentemente da livelli sierici basali di 25OHD.

Potenziali meccanismi della vitamina D nei sintomi acuti simili all'asma È importante indagare i potenziali meccanismi d'azione del possibile ruolo protettivo della vitamina D contro i sintomi acuti simili all'asma. Questi possono dipendere da specifici fenotipi di asma in cui l'integrazione di vitamina D è più efficace. Un'analisi di sottogruppo di una meta-analisi del 2017 dei dati dei singoli partecipanti da 25 RCT ha mostrato che l'integrazione di vitamina D ha ridotto significativamente il rischio di infezioni acute del tratto respiratorio superiore del 40% (OR 0,60; 513 bambini) in un gruppo di bambini di età compresa tra 1 e sedici anni anni. Ciò potrebbe suggerire che l'integrazione di vitamina D in particolare può avere un effetto benefico sulla prevenzione secondaria nei bambini in età prescolare, con le infezioni respiratorie che sono la causa principale di esacerbazioni acute con sintomi simili all'asma. La vitamina D coordina le funzioni del sistema immunitario sia inducendo che inibendo l'infiammazione e modulando gli effetti infiammatori e antinfiammatori delle cellule del sistema immunitario. Nella maggior parte dei tessuti esposti a un'infezione oa un allergene, viene indotta l'espressione dell'enzima CYP27B1, che converte il 25OHD nella 1,25-diidrossivitamina D attiva. L'1,25-diidrossivitamina D attiva si lega al recettore della vitamina D (VDR), che regola la trascrizione di molti geni, inclusi diversi associati alle cellule muscolari lisce dei bronchi, il che potrebbe spiegare l'associazione osservata tra 25OHD sierico e reattività delle vie aeree . Uno studio che ha coinvolto un gruppo di pazienti simile di neonati con sintomi di asma acuto ha rilevato che l'espressione genica era associata ai livelli di vitamina D ed era un predittore di asma successivo, supportando l'ipotesi che la vitamina D abbia un ruolo nell'asma a questa età e che l'espressione genica possa essere un importante biomarcatore per l'effetto del trattamento. Può anche essere presente un effetto immunomodulatore e sinergico della vitamina D sulla risposta al trattamento con ICS e quindi sull'infiammazione delle vie aeree, supportato da studi osservazionali.

Lo stato di salute delle ossa migliora quando la 25OHD sierica è > 75 nmol/L, che equivale a uno stato di vitamina D sufficiente. Tuttavia, la soglia di 25OHD per una funzione immunologica, antinfiammatoria e respiratoria ottimale non è nota, ma è probabile che sia più alta. Inoltre, la variazione genetica nel gene GC, che codifica per la proteina legante la vitamina D, gioca un ruolo nel livello di 25OHD nel sangue, che quindi gioca un ruolo nella quantità di vitamina D disponibile nel tessuto bersaglio. La ricerca sui livelli di vitamina D e sull'impatto dei processi immunologici e infiammatori aumenterà la comprensione dei meccanismi d'azione sui sintomi acuti simili all'asma.