Hochdosiertes Vitamin-D-Präparat zur Vorbeugung akuter asthmaähnlicher Symptome bei Vorschulkindern (COPSACvitd)

Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege mit einer variablen, reversiblen Atemwegsobstruktion und Hyperreaktivität der Atemwege. Die Krankheit führt zu intermittierenden Episoden mit asthmaähnlichen Symptomen wie Atembeschwerden mit Keuchen, Atemnot, Engegefühl in der Brust und Husten. Diese Episoden treten im Zusammenhang mit Infektionen der oberen Atemwege, körperlicher Aktivität auf und können durch Allergene in der Luft und durch eine hohe Partikelbelastung in der Umwelt, einschließlich Schadstoffen und Tabakrauch, ausgelöst werden. Die Prävalenz von Asthma hat sich in den letzten Jahrzehnten sowohl in der westlichen Welt als auch in den Gesellschaften, die die westliche Welt angenommen haben, mehr als verdoppelt. Derzeit leiden die Hälfte der jüngeren Kinder unter asthmaähnlichen Symptomen, 20 % haben wiederkehrende Symptome, und im Schulalter wird bei 10 % der Kinder Asthma diagnostiziert. Asthma und asthmaähnliche Symptome sind derzeit die Hauptursache für die chronische Einnahme von Medikamenten und den Krankenhausaufenthalt jüngerer Kinder und haben erhebliche negative Auswirkungen auf Kinder und ihre Familien und tragen auch eine erhebliche sozioökonomische Belastung für die Gesellschaft mit sich.

Kinder im Vorschulalter, die an Asthma und asthmaähnlichen Symptomen leiden, haben im Vergleich zu älteren Kindern mit Asthma die höchste Rate an akuten Besuchen in einer Kinderklinik, und eines von drei erfordert diesbezüglich einen echten Krankenhausaufenthalt. Die meisten akuten Exazerbationen mit asthmaähnlichen Symptomen bei jüngeren Kindern werden durch virale oder bakterielle Infektionen der oberen Atemwege ausgelöst, die mit einem schlechteren Ansprechen auf orale Kortikosteroide (OCS) einhergehen. OCS ist derzeit eine der wenigen Optionen zur Behandlung von Exazerbationen bei jüngeren Kindern (Tertiärprävention). Präventives inhalatives Kortikosteroid (ICS) als Monotherapie oder in Kombination mit oralen Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) ist wirksam, um bei Vorschulkindern mit Asthma und asthmaähnlichen Symptomen eine tägliche Symptomkontrolle zu erreichen (Sekundärprävention). Bei bis zu 50 % treten jedoch immer noch akute Exazerbationen mit asthmaähnlichen Symptomen auf, die eine OCS-Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Derzeit gibt es keine offiziellen klinischen Leitlinien, die eine Step-up-Behandlung im Hinblick auf eine Verbesserung der Sekundärprävention beschreiben; insbesondere fehlt es an Interventionsmöglichkeiten im Hinblick auf die Reduzierung der hohen Morbidität, die mit akuten asthmaähnlichen Symptomen verbunden ist, was daher einen großen Mangel in der klinischen Behandlung dieser Altersgruppe gefährdeter Kinder darstellt.

Frühere Studien mit Vitamin-D-Ergänzungen Eine systematische Überprüfung mit einer Metaanalyse aus dem Jahr 2016, die randomisierte kontrollierte klinische Studien (RCTs) zur Vitamin-D-Ergänzung für Patienten mit Asthma umfasste, zeigte, dass die Vitamin-D-Ergänzung die Rate akuter Exazerbationen, die OCS erforderten, signifikant um 36 % reduzierte ( relative Rate (RR) 0,64, 658 Erwachsene / 22 Vorschulkinder) und akute Besuche in der Kinderaufnahme oder echte Krankenhausaufenthalte mit 61 % (Odds Ratio (OR) 0,39, 664 Erwachsene / 277 Schulkinder / 22 Vorschulkinder). Da es nur wenige RCTs gibt und in diesen eine Unterrepräsentation von Vorschulkindern, eine große Heterogenität in der Vitamin-D-Dosierung und der begleitenden ICS-Therapie besteht, war die Aussagekraft der Metaanalyse nicht ausreichend, um Subgruppenunterschiede, insbesondere bei jüngeren Kindern, zu untersuchen. Es ist daher immer noch unklar über Patientenmerkmale wie Alter, Ausgangsspiegel von 25-Hydroxyvitamin D (25OHD) im Serum, genetische Variationen im Vitamin-D-Metabolismus und/oder Behandlungsmerkmale wie Vitamin-D-Behandlungsplan, einschließlich z. Anwendung von Bolus vs. kein Bolus, Behandlungsdauer und Verabreichungsform beeinflussen das Ausmaß der positiven Wirkung von Vitamin D auf akute Asthma-ähnliche Symptome.

Anschließend wurden pädiatrische RCTs durchgeführt, aber keine, die Kinder im Vorschulalter umfassten. Derzeit gibt es 7 veröffentlichte pädiatrische Studien mit relativ wenigen eingeschlossenen Studienteilnehmern (n = 22-430). In den derzeit veröffentlichten RCTs gibt es nur eine, bei der die eingeschlossenen Kinder im Vorschulalter sind, nämlich eine Pilotstudie zur Sicherheit der Vitamin-D-Behandlung von akutem viral induziertem Asthma (DIVA). In der DIVA-Pilotstudie wurden 22 Kinder im Vorschulalter zu einem oralen Vitamin-D-Bolus von 100.000 Internationalen Einheiten (IE) (~ 250 μg) plus 400 IE / Tag (~ 10 μg / Tag) für 6 Monate oder Placebo randomisiert. Die Behandlung war sicher und führte zu einem signifikant erhöhten Serum-25OHD auf einen Wert von > 75 nmol/l. Die Studie hatte jedoch nicht genügend Aussagekraft, um einen Unterschied bei akuten Arztbesuchen basierend auf akuten asthmaähnlichen Symptomen aufzuzeigen. Abgesehen von der sogenannten DIVA RCT (NCT03365687) gibt es keine anderen registrierten RCTs zur Vitamin-D-Supplementierung von Vorschulkindern mit akuten asthmaähnlichen Symptomen, die auf clinicaltrials.gov registriert sind. Daher besteht Bedarf an einer Studie, die Kinder im Vorschulalter einschließt, die über genügend Kraft verfügen, um zu zeigen, ob eine Vitamin-D-Supplementierung die Sekundärprävention akuter asthmaähnlicher Symptome verbessert, indem sie die Anzahl der Exazerbationen und die Notwendigkeit von OCS und / oder Krankenhausaufenthalten unabhängig davon verringert Baseline Serum 25OHD-Spiegel.

Mögliche Mechanismen von Vitamin D bei akuten asthmaähnlichen Symptomen Es ist wichtig, die potenziellen Wirkungsmechanismen der möglichen Schutzfunktion von Vitamin D gegen akute asthmaähnliche Symptome zu untersuchen. Diese können von bestimmten Asthma-Phänotypen abhängen, bei denen eine Vitamin-D-Ergänzung wirksamer ist. Eine Subgruppenanalyse aus einer 2017 durchgeführten Metaanalyse einzelner Teilnehmerdaten aus 25 RCTs zeigte, dass eine Vitamin-D-Supplementierung das Risiko akuter Infektionen der oberen Atemwege in einer Gruppe von Kindern im Alter von 1 bis 16 Jahren signifikant um 40 % (OR 0,60; 513 Kinder) reduzierte Jahre. Dies könnte darauf hindeuten, dass insbesondere eine Vitamin-D-Supplementierung eine positive Wirkung auf die Sekundärprävention bei Vorschulkindern haben kann, wobei Atemwegsinfektionen die Hauptursache für akute Exazerbationen mit asthmaähnlichen Symptomen sind. Vitamin D koordiniert die Funktionen des Immunsystems, indem es Entzündungen auslöst und hemmt sowie entzündliche und entzündungshemmende Wirkungen der Zellen des Immunsystems moduliert. In den meisten Geweben, die einer Infektion oder einem Allergen ausgesetzt sind, wird die Expression des Enzyms CYP27B1 induziert, das 25OHD in das aktive 1,25-Dihydroxyvitamin D umwandelt. Das aktive 1,25-Dihydroxyvitamin D bindet an den Vitamin-D-Rezeptor (VDR), der die Transkription vieler Gene reguliert, darunter mehrere, die mit den glatten Muskelzellen der Bronchien assoziiert sind, was den beobachteten Zusammenhang zwischen Serum-25OHD und Atemwegsreaktivität erklären könnte . Eine Studie mit einer ähnlichen Patientengruppe von Säuglingen mit akuten Asthmasymptomen ergab, dass die Genexpression mit dem Vitamin-D-Spiegel assoziiert war und ein Prädiktor für späteres Asthma war, was die Hypothese stützt, dass Vitamin D in diesem Alter eine Rolle bei Asthma spielt und dass die Genexpression dies kann ein wichtiger Biomarker für die Wirkung der Behandlung sein. Auch eine immunmodulatorische und synergistische Wirkung von Vitamin D auf das Ansprechen der ICS-Behandlung und damit auf die Entzündung der Atemwege kann vorhanden sein, was durch Beobachtungsstudien gestützt wird.

Der Gesundheitszustand der Knochen verbessert sich, wenn der Serum-25OHD > 75 nmol / L beträgt, was einem ausreichenden Vitamin-D-Status entspricht. Die 25OHD-Schwelle für eine optimale immunologische, entzündungshemmende und respiratorische Funktion ist jedoch unbekannt, liegt aber wahrscheinlich höher. Darüber hinaus spielt die genetische Variation im GC-Gen, das das Vitamin-D-bindende Protein codiert, eine Rolle beim 25OHD-Spiegel im Blut, der somit eine Rolle bei der im Zielgewebe verfügbaren Vitamin-D-Menge spielt. Die Erforschung des Vitamin-D-Spiegels und der Auswirkungen von immunologischen und entzündlichen Prozessen wird das Verständnis der Wirkmechanismen bei akuten asthmaähnlichen Symptomen erweitern.