Добавка с высокими дозами витамина D для профилактики острых астмоподобных симптомов у детей дошкольного возраста (COPSACvitd)

Бронхиальная астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с вариабельной обратимой обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью дыхательных путей. Заболевание приводит к прерывистым эпизодам с астматическими симптомами, такими как затрудненное дыхание с хрипами, одышка, стеснение в груди и кашель. Эти эпизоды возникают в связи с инфекциями верхних дыхательных путей, физической активностью и могут быть вызваны переносимыми по воздуху аллергенами и высокой концентрацией частиц в окружающей среде, включая загрязняющие вещества и табачный дым. Распространенность астмы увеличилась более чем вдвое в западном мире, а также в обществах, принявших западный мир за последние десятилетия. В настоящее время у половины детей младшего возраста наблюдаются симптомы, подобные астме, у 20% — рецидивирующие симптомы, а к школьному возрасту у 10% детей диагностируется астма. Астма и астмоподобные симптомы в настоящее время являются основной причиной хронического приема лекарств и госпитализации детей младшего возраста и оказывают серьезное негативное влияние на детей и их семьи, а также несут значительную социально-экономическую нагрузку на общество.

Дети дошкольного возраста, страдающие астмой и астмоподобными симптомами, имеют самый высокий уровень неотложных обращений в детскую поликлинику по сравнению с детьми более старшего возраста с астмой, и каждому третьему требуется реальная госпитализация по этому поводу. Большинство острых обострений с астмоподобными симптомами у детей младшего возраста провоцируются вирусными или бактериальными инфекциями верхних дыхательных путей, которые связаны с более слабым ответом на пероральные кортикостероиды (ОКС). OCS в настоящее время является одним из немногих вариантов лечения обострений у детей младшего возраста (третичная профилактика). Профилактические ингаляционные кортикостероиды (ICS) в виде монотерапии или с добавлением перорального антагониста лейкотриеновых рецепторов (LTRA) эффективны для достижения ежедневного контроля симптомов у детей дошкольного возраста с астмой и астмоподобными симптомами (вторичная профилактика). Однако до 50% по-прежнему испытывают обострения с астмоподобными симптомами, которые требуют лечения ГКС и/или госпитализации. В настоящее время нет официальных клинических руководств, описывающих поэтапное лечение в отношении улучшения вторичной профилактики; в частности, не хватает возможностей вмешательства для снижения высокой заболеваемости, связанной с острыми астмоподобными симптомами, что, таким образом, является серьезным недостатком в клиническом ведении этой возрастной группы уязвимых детей.

Предыдущие исследования добавок витамина D Систематический обзор метаанализа 2016 года, включающего рандомизированные контролируемые клинические испытания (РКИ) добавок витамина D для пациентов с астмой, показал, что добавки витамина D значительно снижают частоту острых обострений, требующих ОКС, на 36% ( относительная частота (ОР) 0,64, 658 взрослых / 22 ребенка дошкольного возраста) и экстренные обращения в детский прием или реальная госпитализация - 61% (отношение шансов (ОШ) 0,39, 664 взрослых / 277 школьников / 22 ребенка дошкольного возраста). Поскольку проведено небольшое количество РКИ, и в них недостаточно представлены дети дошкольного возраста, большая неоднородность в дозах витамина D и сопутствующая терапия ИГКС, метаанализ не имел достаточной мощности для изучения различий в подгруппах, особенно среди детей младшего возраста. Таким образом, до сих пор неясны характеристики пациентов, такие как возраст, исходный уровень 25-гидроксивитамина D (25OHD) в сыворотке крови, генетические вариации метаболизма витамина D и/или характеристики лечения, такие как план лечения витамином D, включая, например, использование болюса по сравнению с отсутствием болюса, продолжительность лечения и форма введения влияют на степень положительного эффекта витамина D на острые астмоподобные симптомы.

Впоследствии были проведены педиатрические РКИ, но ни одно из них не включало детей дошкольного возраста. В настоящее время опубликовано 7 педиатрических исследований с относительно небольшим числом участников (n = 22–430). В опубликованных в настоящее время РКИ есть только одно, в которое включены дети дошкольного возраста, и это пилотное исследование безопасности лечения острой вирусной астмы (DIVA) витамином D. В пилотном исследовании DIVA 22 ребенка дошкольного возраста были рандомизированы для перорального болюса витамина D в размере 100 000 международных единиц (МЕ) (~ 250 мкг) плюс 400 МЕ/день (~ 10 мкг/день) в течение 6 месяцев или плацебо. Лечение было безопасным и приводило к значительному повышению уровня 25OHD в сыворотке крови до уровня >75 нмоль/л. Однако исследование не имело достаточной мощности, чтобы показать разницу в частоте посещений врача в случае острых астматических симптомов. Помимо так называемого РКИ DIVA (NCT03365687), на сайте Clinicaltrials.gov нет других зарегистрированных РКИ, посвященных добавкам витамина D для детей дошкольного возраста с острыми астмоподобными симптомами. Таким образом, существует потребность в исследовании, включающем дошкольников, обладающих достаточной мощностью, чтобы показать, улучшает ли добавка витамина D вторичную профилактику острых астмоподобных симптомов за счет снижения числа обострений и потребности в ГКС и/или госпитализации, независимо от исходные уровни 25OHD в сыворотке.

Потенциальные механизмы действия витамина D при острых астмоподобных симптомах Важно исследовать потенциальные механизмы действия возможной защитной роли витамина D в отношении острых астмоподобных симптомов. Это может зависеть от конкретных фенотипов астмы, при которых добавки с витамином D более эффективны. Анализ подгрупп из метаанализа данных отдельных участников 25 РКИ 2017 года показал, что добавки с витамином D значительно снижали риск острых инфекций верхних дыхательных путей на 40% (ОШ 0,60; 513 детей) в группе детей в возрасте от 1 до 16 лет. годы. Это может свидетельствовать о том, что добавки с витамином D, в частности, могут оказывать благотворное влияние на вторичную профилактику у детей дошкольного возраста, поскольку респираторные инфекции являются основной причиной острых обострений с симптомами, подобными астме. Витамин D координирует функции иммунной системы, вызывая и подавляя воспаление, а также модулируя воспалительные и противовоспалительные эффекты клеток иммунной системы. В большинстве тканей, подвергшихся воздействию инфекции или аллергена, индуцируется экспрессия фермента CYP27B1, который превращает 25OHD в активный 1,25-дигидроксивитамин D. Активный 1,25-дигидроксивитамин D связывается с рецептором витамина D (VDR), который регулирует транскрипцию многих генов, в том числе нескольких, связанных с гладкомышечными клетками бронхов, что может объяснить наблюдаемую связь между сывороточным 25OHD и реактивностью дыхательных путей. . Исследование с участием аналогичной группы детей грудного возраста с острыми симптомами астмы показало, что экспрессия генов была связана с уровнями витамина D и была предиктором более поздней астмы, подтверждая гипотезу о том, что витамин D играет роль в развитии астмы в этом возрасте и что экспрессия генов может быть важным биомаркером эффекта лечения. Иммуномодулирующий и синергический эффект витамина D на ответ на лечение ICS и, следовательно, на воспаление дыхательных путей также может присутствовать, что подтверждается обсервационными исследованиями.

Состояние здоровья костей улучшается, когда уровень 25OHD в сыворотке > 75 нмоль/л, что эквивалентно достаточному статусу витамина D. Однако порог 25OHD для оптимальной иммунологической, противовоспалительной и дыхательной функции неизвестен, но, вероятно, он выше. Кроме того, генетическая изменчивость гена GC, который кодирует белок, связывающий витамин D, влияет на уровень 25OHD в крови, что, таким образом, влияет на количество витамина D, доступного в ткани-мишени. Изучение уровней витамина D и влияния иммунологических и воспалительных процессов улучшит понимание механизмов действия на острые астмоподобные симптомы.