Høydose vitamin D-tilskudd for forebygging av akutte astma-lignende symptomer hos førskolebarn (COPSACvitd)

Astma er en kronisk inflammatorisk sykdom i luftveiene med en variabel, reversibel luftveisobstruksjon og hyperreaktivitet i luftveiene. Sykdommen resulterer i periodiske episoder med astma-lignende symptomer som pustevansker med tungpustethet, dyspné, tetthet i brystet og hoste. Disse episodene oppstår i forbindelse med øvre luftveisinfeksjoner, fysisk aktivitet og kan utløses av luftbårne allergener og av høy partikkelbelastning i miljøet, inkludert miljøgifter og tobakksrøyk. Forekomsten av astma har mer enn doblet seg i den vestlige verden, så vel som i samfunnene som har omfavnet den vestlige verden de siste tiårene. For tiden opplever halvparten av yngre barn astma-lignende symptomer, 20 % har tilbakevendende symptomer, og ved skolealder får 10 % av barna diagnosen astma. Astma og astma-lignende symptomer er i dag den primære årsaken til kronisk bruk av medisiner og sykehusinnleggelse av yngre barn, og har stor negativ innvirkning på barn og deres familier, og bærer også en betydelig sosioøkonomisk belastning på samfunnet.

Førskolebarn som lider av astma og astma-lignende symptomer har høyest antall akutte besøk til en barneklinikk sammenlignet med eldre barn med astma, og én av tre krever reell sykehusinnleggelse i denne forbindelse. De fleste akutte eksacerbasjoner med astma-lignende symptomer hos yngre barn utløses av virale eller bakterielle øvre luftveisinfeksjoner, som er assosiert med dårligere respons på orale kortikosteroider (OCS). OCS er i dag et av få alternativer for behandling av eksacerbasjoner hos yngre barn (tertiær forebygging). Forebyggende inhalert kortikosteroid (ICS) som monoterapi eller med tillegg av oral leukotrienreseptorantagonist (LTRA) er effektivt for å oppnå daglig symptomkontroll hos førskolebarn med astma og astma-lignende symptomer (sekundær forebygging). Opptil 50 % opplever imidlertid fortsatt akutte eksaserbasjoner med astma-lignende symptomer som krever OCS-behandling og/eller sykehusinnleggelse. For tiden finnes det ingen offisielle kliniske retningslinjer som beskriver trinnbehandling med hensyn til å forbedre sekundær forebygging; spesielt er det mangel på intervensjonsmuligheter med hensyn til å redusere den høye sykeligheten knyttet til akutte astma-lignende symptomer, som derfor er en stor mangel i den kliniske håndteringen av denne aldersgruppen av sårbare barn.

Tidligere studier med vitamin D-tilskudd En systematisk oversikt med metaanalyse fra 2016, som involverte randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) av vitamin D-tilskudd for pasienter med astma, viste at vitamin D-tilskudd signifikant reduserte frekvensen av akutte eksaserbasjoner som krever OCS med 36 % ( relativ rate (RR) 0,64, 658 voksne / 22 førskolebarn) og akutte besøk på barnemottak eller reelle sykehusinnleggelser med 61 % (oddsforhold (OR) 0,39, 664 voksne / 277 skolebarn / 22 førskolebarn). Ettersom det er få RCT, og i disse er det underrepresentasjon av førskolebarn, stor heterogenitet i vitamin D-dose og samtidig ICS-behandling, var det ikke nok kraft i metaanalysen til å undersøke undergruppeforskjeller, spesielt blant yngre barn. Det er derfor fortsatt uklart om pasientkarakteristikker som alder, baseline nivå av serum 25-hydroksyvitamin D (25OHD), genetiske variasjoner i vitamin D metabolisme og/eller behandlingsegenskaper som vitamin D behandlingsplan, inkludert f.eks. bruk av bolus versus ingen bolus, behandlingsvarighet og administrasjonsform påvirker omfanget av den positive effekten av vitamin D på akutte astma-lignende symptomer.

Pediatriske RCT har senere blitt utført, men ingen som har inkludert førskolebarn. For tiden er det 7 publiserte pediatriske studier med relativt få inkluderte forsøksdeltakere (n = 22-430). I de for øyeblikket publiserte RCT-ene er det kun én der de inkluderte barna er i førskolealder, som er en pilotstudie om sikkerheten ved vitamin D-behandling av akutt viral-indusert astma (DIVA). I DIVA-pilotstudien ble 22 førskolebarn randomisert til en oral bolus av vitamin D på 100 000 internasjonale enheter (IE) (~ 250 μg) pluss 400 IE/dag (~ 10 μg/dag) i 6 måneder eller placebo. Behandlingen var sikker og resulterte i signifikant økt serum 25OHD til et nivå > 75 nmol/L. Studien hadde imidlertid ikke kraft nok til å vise forskjell i akutte legebesøk basert på akutte astma-lignende symptomer. Bortsett fra den såkalte DIVA RCT (NCT03365687), er det ingen andre registrerte RCTer vedrørende vitamin D-tilskudd for førskolebarn med akutte astma-lignende symptomer registrert på clinicaltrials.gov. Derfor er det behov for en studie som inkluderer førskolebarn som har nok kraft til å vise om vitamin D-tilskudd forbedrer sekundærforebygging av akutte astma-lignende symptomer ved å redusere antall eksaserbasjoner og behovet for OCS og/eller sykehusinnleggelse, uavhengig av baseline serum 25OHD nivåer.

Potensielle mekanismer for vitamin D ved akutte astma-lignende symptomer Det er viktig å undersøke potensielle virkningsmekanismer for den mulige beskyttende rollen til vitamin D mot akutte astma-lignende symptomer. Disse kan være avhengige av spesifikke astmafenotyper der vitamin D-tilskudd er mer effektivt. En undergruppeanalyse fra en metaanalyse fra 2017 av individuelle deltakerdata fra 25 RCT-er viste at vitamin D-tilskudd signifikant reduserte risikoen for akutte øvre luftveisinfeksjoner med 40 % (OR 0,60; 513 barn) i en gruppe barn i alderen 1-16 år. år. Dette kan tyde på at spesielt vitamin D-tilskudd kan ha en gunstig effekt på sekundærforebygging hos førskolebarn, der luftveisinfeksjoner er den primære årsaken til akutte forverringer med astma-lignende symptomer. Vitamin D koordinerer funksjonene til immunsystemet både ved å indusere og ved å hemme betennelse samt ved å modulere inflammatoriske og anti-inflammatoriske effekter av cellene i immunsystemet. I de fleste vev som er utsatt for infeksjon eller et allergen, induseres ekspresjonen av enzymet CYP27B1, som omdanner 25OHD til det aktive 1,25-dihydroksyvitamin D. Det aktive 1,25-dihydroksyvitamin D binder seg til vitamin D-reseptoren (VDR), som regulerer transkripsjonen av mange gener, inkludert flere assosiert med de glatte muskelcellene i bronkiene, noe som kan forklare den observerte assosiasjonen mellom serum 25OHD og luftveisreaktivitet . En studie som involverte en lignende pasientgruppe av spedbarn med akutte astmasymptomer fant at genuttrykk var assosiert med vitamin D-nivåer og var en prediktor for senere astma, og støttet hypotesen om at vitamin D spiller en rolle i astma i denne alderen og at genuttrykk kan være en viktig biomarkør for effekt av behandling. En immunmodulerende og synergistisk effekt av vitamin D på ICS-behandlingsrespons og dermed på luftveisbetennelse kan også være tilstede, noe som støttes av observasjonsstudier.

Benhelsestatus forbedres når serum 25OHD er > 75 nmol / L, som tilsvarer tilstrekkelig vitamin D-status. Imidlertid er 25OHD-terskelen for optimal immunologisk, anti-inflammatorisk og respiratorisk funksjon ukjent, men den er sannsynligvis høyere. I tillegg spiller genetisk variasjon i GC-genet, som koder for vitamin D-bindende protein, en rolle for nivået av 25OHD i blodet, som dermed spiller en rolle for mengden vitamin D tilgjengelig i målvevet. Forskning på vitamin D-nivåer og virkningen av immunologiske og inflammatoriske prosesser vil øke forståelsen av virkningsmekanismene på akutte astma-lignende symptomer.