Hooggedoseerd vitamine D-supplement ter voorkoming van acute astma-achtige symptomen bij kleuters (COPSACvitd)

Astma is een chronische ontstekingsziekte van de luchtwegen met een variabele, reversibele luchtwegobstructie en hyperreactiviteit in de luchtwegen. De ziekte resulteert in intermitterende episodes met astma-achtige symptomen zoals ademhalingsmoeilijkheden met piepende ademhaling, kortademigheid, benauwdheid op de borst en hoesten. Deze episodes treden op in verband met infecties van de bovenste luchtwegen, fysieke activiteit en kunnen worden veroorzaakt door allergenen in de lucht en door een hoge deeltjesbelasting in het milieu, waaronder verontreinigende stoffen en tabaksrook. De prevalentie van astma is meer dan verdubbeld in de westerse wereld, evenals in de samenlevingen die de westerse wereld de afgelopen decennia hebben omarmd. Momenteel ervaart de helft van de jongere kinderen astma-achtige symptomen, 20% heeft terugkerende symptomen en op schoolleeftijd krijgt 10% van de kinderen de diagnose astma. Astma en astma-achtige symptomen zijn momenteel de belangrijkste oorzaak van chronisch medicijngebruik en ziekenhuisopname van jongere kinderen, en hebben een grote negatieve impact op kinderen en hun families, en vormen ook een aanzienlijke sociaal-economische last voor de samenleving.

Voorschoolse kinderen die lijden aan astma en astma-achtige symptomen hebben het hoogste percentage acute bezoeken aan een kinderkliniek in vergelijking met oudere kinderen met astma, en een op de drie heeft in dit opzicht echte ziekenhuisopname nodig. De meeste acute exacerbaties met astma-achtige symptomen bij jongere kinderen worden veroorzaakt door virale of bacteriële infecties van de bovenste luchtwegen, die gepaard gaan met een slechtere respons op orale corticosteroïden (OCS). OCS is momenteel een van de weinige opties voor de behandeling van exacerbaties bij jongere kinderen (tertiaire preventie). Preventieve inhalatiecorticosteroïden (ICS) als monotherapie of met toevoeging van orale leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) zijn effectief bij het bereiken van dagelijkse symptoomcontrole bij kleuters met astma en astma-achtige symptomen (secundaire preventie). Tot 50% ervaart echter nog steeds acute exacerbaties met astma-achtige symptomen die OCS-behandeling en/of ziekenhuisopname vereisen. Op dit moment zijn er geen officiële klinische richtlijnen die step-upbehandeling beschrijven met het oog op het verbeteren van secundaire preventie; er is met name een gebrek aan interventiemogelijkheden met betrekking tot het verminderen van de hoge morbiditeit geassocieerd met acute astma-achtige symptomen, wat daarom een ​​grote tekortkoming is in de klinische behandeling van deze leeftijdsgroep van kwetsbare kinderen.

Eerdere onderzoeken met vitamine D-supplementen Een systematische review met meta-analyse uit 2016, met gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken (RCT's) van vitamine D-suppletie voor patiënten met astma, toonde aan dat vitamine D-suppletie het aantal acute exacerbaties waarvoor OCS nodig was significant verminderde met 36% ( relatief percentage (RR) 0,64, 658 volwassenen / 22 kleuters) en acute bezoeken aan kinderopvang of echte ziekenhuisopnames met 61% (odds ratio (OR) 0,39, 664 volwassenen / 277 schoolkinderen / 22 kleuters). Aangezien er weinig RCT's zijn, en daarin een ondervertegenwoordiging is van kleuters, grote heterogeniteit in vitamine D-dosis en gelijktijdige ICS-therapie, was er niet genoeg power in de meta-analyse om subgroepverschillen te onderzoeken, vooral onder jongere kinderen. Het is daarom nog onduidelijk over patiëntkenmerken zoals leeftijd, uitgangswaarde van serum 25-hydroxyvitamine D (25OHD), genetische variaties in vitamine D-metabolisme en/of behandelkenmerken zoals vitamine D-behandelplan, inclusief b.v. gebruik van bolus versus geen bolus, behandelingsduur en toedieningsvorm zijn van invloed op de mate van het positieve effect van vitamine D op acute astma-achtige symptomen.

Pediatrische RCT's zijn vervolgens uitgevoerd, maar geen enkele met voorschoolse kinderen. Momenteel zijn er 7 gepubliceerde pediatrische onderzoeken met relatief weinig geïncludeerde proefdeelnemers (n = 22-430). In de momenteel gepubliceerde RCT's is er slechts één waarbij de geïncludeerde kinderen in de voorschoolse leeftijd zijn, en dat is een pilootstudie naar de veiligheid van vitamine D-behandeling van acuut viraal geïnduceerd astma (DIVA). In de DIVA-pilootstudie werden 22 kleuters gerandomiseerd naar een orale bolus vitamine D van 100.000 internationale eenheden (IE) (~ 250 μg) plus 400 IE/dag (~ 10 μg/dag) gedurende 6 maanden of placebo. De behandeling was veilig en resulteerde in een significant verhoogde serum 25OHD tot een niveau >75 nmol/L. De studie had echter onvoldoende power om een ​​verschil aan te tonen in acute doktersbezoeken op basis van acute astma-achtige symptomen. Behalve de zogenaamde DIVA RCT (NCT03365687) zijn er geen andere geregistreerde RCT's met betrekking tot vitamine D-suppletie voor kleuters met acute astma-achtige symptomen geregistreerd op clinicaltrials.gov. Daarom is er behoefte aan een onderzoek bij kleuters die voldoende power hebben om aan te tonen of vitamine D-suppletie de secundaire preventie van acute astma-achtige symptomen verbetert door het aantal exacerbaties en de noodzaak van OCS en/of ziekenhuisopname te verminderen, onafhankelijk van baseline serum 25OHD-waarden.

Potentiële mechanismen van vitamine D bij acute astma-achtige symptomen Het is belangrijk om de mogelijke werkingsmechanismen van de mogelijke beschermende rol van vitamine D tegen acute astma-achtige symptomen te onderzoeken. Deze kunnen afhankelijk zijn van specifieke astmafenotypes waarbij vitamine D-suppletie effectiever is. Een subgroepanalyse van een meta-analyse uit 2017 van individuele deelnemersgegevens van 25 RCT's toonde aan dat vitamine D-suppletie het risico op acute bovenste luchtweginfecties aanzienlijk verminderde met 40% (OR 0,60; 513 kinderen) in een groep kinderen van 1 tot 16 jaar. jaren. Dit zou erop kunnen wijzen dat met name vitamine D-suppletie een gunstig effect kan hebben op secundaire preventie bij kleuters, waarbij luchtweginfecties de primaire oorzaak zijn van acute exacerbaties met astma-achtige symptomen. Vitamine D coördineert de functies van het immuunsysteem door ontstekingen te induceren en te remmen en door ontstekingsremmende en ontstekingsremmende effecten van de cellen van het immuunsysteem te moduleren. In de meeste weefsels die zijn blootgesteld aan een infectie of een allergeen, wordt de expressie van het enzym CYP27B1 geïnduceerd, dat 25OHD omzet in het actieve 1,25-dihydroxyvitamine D. Het actieve 1,25-dihydroxyvitamine D bindt zich aan de vitamine D-receptor (VDR), die de transcriptie van veel genen reguleert, waaronder een aantal die verband houden met de gladde spiercellen van de bronchiën, wat de waargenomen associatie tussen serum 25OHD en luchtwegreactiviteit kan verklaren . Een studie met een vergelijkbare patiëntengroep van baby's met acute astmasymptomen vond dat genexpressie geassocieerd was met vitamine D-spiegels en een voorspeller was van later astma, wat de hypothese ondersteunde dat vitamine D een rol speelt bij astma op deze leeftijd en dat genexpressie kan een belangrijke biomarker zijn voor het effect van de behandeling. Een immunomodulerend en synergetisch effect van vitamine D op de ICS-behandelingsrespons en dus op luchtwegontsteking kan ook aanwezig zijn, wat wordt ondersteund door observationele studies.

De botgezondheid verbetert wanneer serum 25OHD > 75 nmol/L is, wat overeenkomt met voldoende vitamine D-status. De 25OHD-drempel voor een optimale immunologische, ontstekingsremmende en respiratoire functie is echter onbekend, maar ligt waarschijnlijk hoger. Daarnaast speelt genetische variatie in het GC-gen, dat codeert voor vitamine D-bindend eiwit, een rol bij het niveau van 25OHD in het bloed, dat dus een rol speelt bij de hoeveelheid vitamine D die beschikbaar is in het doelweefsel. Onderzoek naar vitamine D-spiegels en de impact van immunologische en ontstekingsprocessen zal het begrip van de werkingsmechanismen op acute astma-achtige symptomen vergroten.