Suplemento de vitamina D en dosis altas para la prevención de síntomas agudos similares al asma en niños en edad preescolar (COPSACvitd)

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias con una obstrucción variable y reversible de las vías respiratorias e hiperreactividad en las vías respiratorias. La enfermedad provoca episodios intermitentes con síntomas parecidos al asma, como dificultad para respirar con sibilancias, disnea, opresión en el pecho y tos. Estos episodios ocurren en relación con infecciones del tracto respiratorio superior, actividad física y pueden desencadenarse por alérgenos en el aire y por una alta carga de partículas en el medio ambiente, incluidos los contaminantes y el humo del tabaco. La prevalencia del asma se ha más que duplicado en el mundo occidental, así como en las sociedades que han adoptado el mundo occidental en las últimas décadas. Actualmente, la mitad de los niños más pequeños experimentan síntomas parecidos al asma, el 20 % tiene síntomas recurrentes y, para la edad escolar, al 10 % de los niños se les diagnostica asma. El asma y los síntomas similares al asma son actualmente la principal causa del uso crónico de medicamentos y la hospitalización de los niños más pequeños, y tienen un gran impacto negativo en los niños y sus familias, y también conllevan una carga socioeconómica significativa en la sociedad.

Los niños en edad preescolar que sufren de asma y síntomas similares al asma tienen la tasa más alta de visitas agudas a la clínica de un niño en comparación con los niños mayores con asma, y ​​uno de cada tres requiere una hospitalización real por este motivo. La mayoría de las exacerbaciones agudas con síntomas similares al asma en los niños más pequeños se desencadenan por infecciones virales o bacterianas del tracto respiratorio superior, que se asocian con una respuesta más deficiente a los corticosteroides orales (OCS). El OCS es actualmente una de las pocas opciones para el tratamiento de las exacerbaciones en niños más pequeños (prevención terciaria). Los corticosteroides inhalados (ICS) preventivos como monoterapia o con la adición de antagonistas de los receptores de leucotrienos orales (LTRA) son efectivos para lograr el control diario de los síntomas en niños en edad preescolar con asma y síntomas similares al asma (prevención secundaria). Sin embargo, hasta el 50 % sigue experimentando exacerbaciones agudas con síntomas parecidos al asma que requieren tratamiento con OCS y/u hospitalización. En la actualidad, no existen guías clínicas oficiales que describan el tratamiento escalonado para mejorar la prevención secundaria; en particular, hay una falta de oportunidades de intervención con respecto a la reducción de la alta morbilidad asociada con los síntomas agudos similares al asma, lo que es, por lo tanto, una deficiencia importante en el manejo clínico de este grupo de edad de niños vulnerables.

Ensayos previos con suplementos de vitamina D Una revisión sistemática con metanálisis de 2016, que incluyó ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) de suplementos de vitamina D para pacientes con asma, mostró que los suplementos de vitamina D redujeron significativamente la tasa de exacerbaciones agudas que requirieron OCS en un 36 % ( tasa relativa (RR) 0,64, 658 adultos/22 preescolares) y visitas agudas a recepción infantil u hospitalizaciones reales con un 61% (odds ratio (OR) 0,39, 664 adultos/277 escolares/22 preescolares). Como hay pocos ECA, y en estos hay una subrepresentación de los niños en edad preescolar, una gran heterogeneidad en la dosis de vitamina D y el tratamiento concomitante con ICS, no hubo suficiente poder en el metanálisis para examinar las diferencias de subgrupos, especialmente entre los niños más pequeños. Por lo tanto, aún no está claro acerca de las características del paciente, como la edad, el nivel inicial de 25-hidroxivitamina D sérica (25OHD), las variaciones genéticas en el metabolismo de la vitamina D y/o las características del tratamiento, como el plan de tratamiento de la vitamina D, que incluye, p. el uso de bolo versus ningún bolo, la duración del tratamiento y la forma de administración influyen en el grado del efecto positivo de la vitamina D sobre los síntomas agudos similares al asma.

Posteriormente se han realizado ECA pediátricos, pero ninguno que haya incluido a niños en edad preescolar. Actualmente, hay 7 estudios pediátricos publicados con relativamente pocos participantes de ensayos incluidos (n = 22-430). En los ECA publicados actualmente, solo hay uno en el que los niños incluidos son de edad preescolar, que es un estudio piloto sobre la seguridad del tratamiento con vitamina D del asma aguda inducida por virus (DIVA). En el estudio piloto DIVA, 22 niños en edad preescolar fueron aleatorizados para recibir un bolo oral de vitamina D de 100.000 unidades internacionales (UI) (~ 250 μg) más 400 UI/día (~ 10 μg/día) durante 6 meses o placebo. El tratamiento fue seguro y resultó en un aumento significativo de la 25OHD sérica a un nivel > 75 nmol/L. Sin embargo, el estudio no tuvo el poder suficiente para mostrar una diferencia en las visitas médicas agudas según los síntomas agudos similares al asma. Aparte del llamado DIVA RCT (NCT03365687), no hay otros ECA registrados sobre la administración de suplementos de vitamina D para niños en edad preescolar con síntomas agudos parecidos al asma registrados en Clinicaltrials.gov. Por lo tanto, existe la necesidad de un estudio que incluya a niños en edad preescolar que tengan suficiente poder para demostrar si la suplementación con vitamina D mejora la prevención secundaria de los síntomas agudos similares al asma al reducir el número de exacerbaciones y la necesidad de OCS y/u hospitalización, independientemente de niveles basales de 25OHD en suero.

Mecanismos potenciales de la vitamina D en los síntomas agudos similares al asma Es importante investigar los posibles mecanismos de acción del posible papel protector de la vitamina D contra los síntomas agudos similares al asma. Estos pueden depender de fenotipos de asma específicos donde la suplementación con vitamina D es más efectiva. Un análisis de subgrupos de un metanálisis de 2017 de datos de participantes individuales de 25 ECA mostró que la suplementación con vitamina D redujo significativamente el riesgo de infecciones agudas de las vías respiratorias superiores en un 40 % (OR 0,60; 513 niños) en un grupo de niños de 1 a 16 años años. Esto puede sugerir que la suplementación con vitamina D en particular puede tener un efecto beneficioso en la prevención secundaria en niños en edad preescolar, siendo las infecciones respiratorias la causa principal de las exacerbaciones agudas con síntomas similares al asma. La vitamina D coordina las funciones del sistema inmunitario tanto al inducir como al inhibir la inflamación, así como al modular los efectos inflamatorios y antiinflamatorios de las células del sistema inmunitario. En la mayoría de los tejidos expuestos a una infección oa un alérgeno, se induce la expresión de la enzima CYP27B1, que convierte la 25OHD en la 1,25-dihidroxivitamina D activa. La 1,25-dihidroxivitamina D activa se une al receptor de vitamina D (VDR), que regula la transcripción de muchos genes, incluidos varios asociados con las células del músculo liso de los bronquios, lo que puede explicar la asociación observada entre la 25OHD sérica y la reactividad de las vías respiratorias. . Un estudio que involucró a un grupo de pacientes similar de bebés con síntomas agudos de asma encontró que la expresión génica estaba asociada con los niveles de vitamina D y era un predictor de asma posterior, lo que respalda la hipótesis de que la vitamina D juega un papel en el asma a esta edad y que la expresión génica puede ser un biomarcador importante para el efecto del tratamiento. También puede estar presente un efecto inmunomodulador y sinérgico de la vitamina D sobre la respuesta al tratamiento con ICS y, por lo tanto, sobre la inflamación de las vías respiratorias, lo que está respaldado por estudios observacionales.

El estado de salud ósea mejora cuando la 25OHD sérica es >75 nmol/L, lo que equivale a un estado suficiente de vitamina D. Sin embargo, se desconoce el umbral de 25OHD para una función inmunológica, antiinflamatoria y respiratoria óptima, pero es probable que sea mayor. Además, la variación genética en el gen GC, que codifica la proteína de unión a la vitamina D, juega un papel en el nivel de 25OHD en la sangre, que por lo tanto juega un papel en la cantidad de vitamina D disponible en el tejido objetivo. La investigación sobre los niveles de vitamina D y el impacto de los procesos inmunológicos e inflamatorios aumentará la comprensión de los mecanismos de acción sobre los síntomas agudos similares al asma.