Suplemento de vitamina D em altas doses para a prevenção de sintomas agudos semelhantes à asma em crianças em idade pré-escolar (COPSACvitd)

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas com obstrução variável e reversível das vias aéreas e hiper-reatividade nas vias aéreas. A doença resulta em episódios intermitentes com sintomas semelhantes aos da asma, como dificuldade em respirar com chiado no peito, dispneia, aperto no peito e tosse. Esses episódios ocorrem em conexão com infecções do trato respiratório superior, atividade física e podem ser desencadeados por alérgenos transportados pelo ar e por alta carga de partículas no ambiente, incluindo poluentes e fumaça de tabaco. A prevalência da asma mais do que dobrou no mundo ocidental, bem como nas sociedades que adotaram o mundo ocidental nas últimas décadas. Atualmente, metade das crianças mais novas apresenta sintomas semelhantes aos da asma, 20% apresentam sintomas recorrentes e, na idade escolar, 10% das crianças são diagnosticadas com asma. A asma e os sintomas semelhantes à asma são atualmente a principal causa de uso crônico de medicamentos e hospitalização de crianças mais novas, e têm um grande impacto negativo nas crianças e suas famílias, além de representarem um fardo socioeconômico significativo para a sociedade.

Crianças em idade pré-escolar que sofrem de asma e sintomas semelhantes à asma têm a maior taxa de visitas agudas a uma clínica infantil em comparação com crianças mais velhas com asma, e uma em cada três requer hospitalização real a esse respeito. A maioria das exacerbações agudas com sintomas semelhantes à asma em crianças mais novas é desencadeada por infecções virais ou bacterianas do trato respiratório superior, que estão associadas a uma resposta mais pobre aos corticosteroides orais (OCS). OCS é atualmente uma das poucas opções para o tratamento de exacerbações em crianças menores (prevenção terciária). O corticosteroide inalatório preventivo (ICS) como monoterapia ou com a adição de um antagonista do receptor oral de leucotrieno (LTRA) é eficaz no controle diário dos sintomas em crianças em idade pré-escolar com asma e sintomas semelhantes à asma (prevenção secundária). No entanto, até 50% ainda apresentam exacerbações agudas com sintomas semelhantes aos da asma que requerem tratamento com SCO e/ou hospitalização. No momento, não há diretrizes clínicas oficiais que descrevam a intensificação do tratamento para melhorar a prevenção secundária; em particular, há uma falta de oportunidades de intervenção no que diz respeito à redução da alta morbidade associada aos sintomas agudos semelhantes à asma, o que é, portanto, uma grande deficiência no manejo clínico dessa faixa etária de crianças vulneráveis.

Ensaios anteriores com suplementos de vitamina D Uma revisão sistemática com meta-análise de 2016, envolvendo ensaios clínicos controlados randomizados (RCTs) de suplementação de vitamina D para pacientes com asma, mostrou que a suplementação de vitamina D reduziu significativamente a taxa de exacerbações agudas que requerem OCS em 36% ( taxa relativa (RR) 0,64, 658 adultos / 22 pré-escolares) e visitas agudas ao acolhimento infantil ou internações reais com 61% (odds ratio (OR) 0,39, 664 adultos / 277 escolares / 22 pré-escolares). Como existem poucos ECRs, e nestes há sub-representação de crianças em idade pré-escolar, grande heterogeneidade na dose de vitamina D e terapia concomitante com CIs, não houve poder suficiente na meta-análise para examinar diferenças de subgrupos, especialmente entre crianças mais novas. Portanto, ainda não está claro sobre as características do paciente, como idade, nível basal de 25-hidroxivitamina D sérica (25OHD), variações genéticas no metabolismo da vitamina D e/ou características do tratamento, como plano de tratamento com vitamina D, incluindo, por exemplo, o uso de bolus versus nenhum bolus, a duração do tratamento e a forma de administração influenciam a extensão do efeito positivo da vitamina D nos sintomas agudos semelhantes à asma.

ECRs pediátricos foram realizados posteriormente, mas nenhum que incluiu crianças em idade pré-escolar. Atualmente, existem 7 estudos pediátricos publicados com relativamente poucos participantes incluídos (n = 22-430). Nos ECRs atualmente publicados, há apenas um em que as crianças incluídas são em idade pré-escolar, que é um estudo piloto sobre a segurança do tratamento com vitamina D da asma aguda induzida por vírus (DIVA). No estudo piloto DIVA, 22 crianças pré-escolares foram randomizadas para um bolus oral de vitamina D de 100.000 unidades internacionais (UI) (~ 250 μg) mais 400 UI/dia (~ 10 μg/dia) por 6 meses ou placebo. O tratamento foi seguro e resultou em aumento significativo da 25OHD sérica para um nível > 75 nmol/L. No entanto, o estudo não teve poder suficiente para mostrar uma diferença nas consultas médicas agudas com base em sintomas agudos semelhantes à asma. Além do chamado DIVA RCT (NCT03365687), não há outros RCTs registrados sobre a suplementação de vitamina D para crianças em idade pré-escolar com sintomas agudos semelhantes à asma registrados em Clinicaltrials.gov. Portanto, há necessidade de um estudo que inclua pré-escolares que tenham poder suficiente para mostrar se a suplementação de vitamina D melhora a prevenção secundária de sintomas agudos semelhantes à asma, reduzindo o número de exacerbações e a necessidade de SOC e/ou hospitalização, independente de níveis séricos basais de 25OHD.

Mecanismos potenciais da vitamina D em sintomas agudos de asma É importante investigar os potenciais mecanismos de ação do possível papel protetor da vitamina D contra sintomas agudos de asma. Estes podem ser dependentes de fenótipos específicos de asma, onde a suplementação de vitamina D é mais eficaz. Uma análise de subgrupo de uma meta-análise de 2017 de dados de participantes individuais de 25 RCTs mostrou que a suplementação de vitamina D reduziu significativamente o risco de infecções agudas do trato respiratório superior em 40% (OR 0,60; 513 crianças) em um grupo de crianças de 1 a 16 anos anos. Isso pode sugerir que a suplementação de vitamina D, em particular, pode ter um efeito benéfico na prevenção secundária em crianças pré-escolares, sendo as infecções respiratórias a principal causa de exacerbações agudas com sintomas semelhantes à asma. A vitamina D coordena as funções do sistema imunológico tanto induzindo quanto inibindo a inflamação, bem como modulando os efeitos inflamatórios e anti-inflamatórios das células do sistema imunológico. Na maioria dos tecidos expostos à infecção ou a um alérgeno, é induzida a expressão da enzima CYP27B1, que converte 25OHD na 1,25-diidroxivitamina D ativa. A 1,25-diidroxivitamina D ativa liga-se ao receptor da vitamina D (VDR), que regula a transcrição de muitos genes, incluindo vários associados às células musculares lisas dos brônquios, o que pode explicar a associação observada entre a 25OHD sérica e a reatividade das vias aéreas . Um estudo envolvendo um grupo semelhante de bebês com sintomas agudos de asma descobriu que a expressão gênica estava associada aos níveis de vitamina D e era um preditor de asma posterior, apoiando a hipótese de que a vitamina D desempenha um papel na asma nessa idade e que a expressão gênica pode ser um biomarcador importante para o efeito do tratamento. Um efeito imunomodulador e sinérgico da vitamina D na resposta ao tratamento com CI e, portanto, na inflamação das vias aéreas também pode estar presente, o que é apoiado por estudos observacionais.

O estado de saúde óssea melhora quando o nível sérico de 25OHD é > 75 nmol/L, o que equivale a um nível suficiente de vitamina D. No entanto, o limiar de 25OHD para a função imunológica, anti-inflamatória e respiratória ideal é desconhecido, mas é provável que seja maior. Além disso, a variação genética no gene GC, que codifica a proteína de ligação da vitamina D, desempenha um papel no nível de 25OHD no sangue, que, portanto, desempenha um papel na quantidade de vitamina D disponível no tecido-alvo. A pesquisa sobre os níveis de vitamina D e o impacto dos processos imunológicos e inflamatórios aumentará a compreensão dos mecanismos de ação nos sintomas agudos semelhantes à asma.