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ANRS HB07 IP-Cure-B 概念验证 (PoC) 临床试验。通过 TLR8 刺激和 NUC 停药来培养肝脏免疫环境 (IP-CURE-B)

2022年3月11日 更新者：ANRS, Emerging Infectious Diseases
ANRS HB07 IP-cure-B 研究是在 HBeAg 阴性病毒抑制的非肝硬化 CHB 患者中进行的 II 期临床试验的概念证明。 与标准的 CHB 治疗相比，它将探讨停止 NUC 或在 SLGN 给药后停止 NUC 是否可以增加 HBsAg 下降的速度。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

流行病学

慢性乙型肝炎（CHB）是世界范围内的一个重大公共卫生保健问题，也是导致慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因之一。 肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，在 HBV 流行地区发现的疾病负担最高。

世卫组织估计，2015 年有 2.57 亿人感染 CHB（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性），全球患病率为 3.9%，具有相当大的地域差异。 2015 年，乙型肝炎估计导致 887,000 人死亡，其中大部分死于肝硬化和 HCC，使其成为全球前 20 大死因之一。

截至 2016 年，有 2700 万人（估计所有乙型肝炎感染者的 10.5%）知道自己感染了病毒，而被确诊的人中有 450 万人（16.7%）正在接受治疗。

CHB 治疗的标准护理

口服核苷（酸）酯 (NUC) 类似物是 CHB 的标准护理治疗，可持久抑制病毒复制，定义为血清 HBV DNA 下降至诊断测定的定量下限以下。 NUC 诱导的病毒抑制在绝大多数患者 (> 95%) 中观察到，可带来长期临床益处，并降低肝脏并发症的风险，即降低以下风险：i) 肝纤维化进展，ii) 肝失代偿在先前存在肝硬化的患者中，以及 iii) HCC 发展。 然而，即使在长期给药后，NUC 治疗也很少导致 HBsAg 清除和血清转化为 HBsAb。 在经过严格筛选的患者群体中，富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 给药 5 年后，HBsAg 消失率可达到 10%。

需要新的治疗方案来提高 HBsAg 清除率（有或没有血清转化）。 这种治疗将允许患者停止终生口服抗病毒治疗，并为功能性治愈提供有限疗程的选择。 具有有限治疗持续时间的疗法有望适用于更广泛的 HBV 慢性感染患者群体，包括那些目前被当前临床实践指南认为不符合可用疗法治疗条件的患者。 例如，免疫耐受患者和非活动性携带者不属于目前的治疗适应症。 正在探索旨在提高 HBsAg 消失率的不同治疗策略，包括当前可用药物的不同方案或包括新的直接作用抗病毒药物或免疫调节剂在内的方案。

宿主对 HBV 感染的免疫反应在急性感染是消退还是转为慢性感染中起着关键作用。 它对于控制作为病毒微染色体的肝内病毒 cccDNA 也很关键。 能够在急性感染后自发清除 HBV 感染的个体表现出强烈的多克隆 HBV 特异性 CD8+ 和 CD4+ T 细胞反应，并保持微量肝内 cccDNA。 相反，CHB 与有限和功能失调的 CD8+ T 细胞反应、受损的自然杀伤 (NK) 细胞抗病毒功能、转录活性 cccDNA 的持续存在以及活跃的病毒复制有关。 正在研究实现功能性治愈的新方法包括直接抑制病毒复制周期、靶向 cccDNA 和刺激抗病毒免疫反应。

审判的理由

ANRS HB07 IP-cure-B 研究是在 HBeAg 阴性病毒抑制的非肝硬化 CHB 患者中进行的 II 期临床试验的概念证明。 与标准的 CHB 治疗相比，它将探讨停止 NUC 或在 SLGN 给药后停止 NUC 是否可以增加 HBsAg 下降的速度。 探索性分析将有助于阐明肝脏免疫环境的改变是否是导致 HBsAg 下降的原因。

ANRS HB07 IP-Cure-B PoC 临床试验将在病毒抑制的 HBeAg 阴性 CHB 受试者中进行，以最大限度地降低安全风险并最大限度地提高与 SLGN 相关的疗效。 因为他们在 NUC 治疗下实现了长期的病毒抑制，所以这些受试者血清中的 HBV DNA 水平较低，HBV 抗原（尤其是 HBsAg）的表达也较低。 病毒抑制人群可能对 SLGN 有更高的反应机会，正如观察结果表明的那样，慢性乙型肝炎患者的免疫反应在接受慢性抑制性抗病毒治疗且 HBsAg 水平较低的患者中得到改善。 值得注意的是，只有具有良好肝脏储备的受试者，即肝功能测试正常的非肝硬化患者，才会被纳入本研究，以进一步最大限度地提高安全性。 此外，在肝功能正常的病毒抑制患者中，肝酶的任何改变都更容易解释。

类似的推理适用于停止 NUC 策略，因为 HBsAg 水平较低的患者在 NUC 停止后失去 HBsAg 的机会更高。 根据 EASL 临床实践指南，纳入没有广泛肝纤维化的患者也将最大限度地降低 NUC 停药后严重 ALT 发作的风险。

试验假设

本试验中检验的假设是建立在先前对 CHB 患者停止 NUC 策略和 SLGN 给药的临床研究之上的。

因此，研究人员预计，SLGN 给药诱导的肝脏免疫环境改变应该会放大 NUC 撤除诱导的免疫反应的改变，并导致有效的肝内先天免疫和 HBV 特异性 T 细胞反应的恢复。 在这项 PoC 临床试验中，研究人员将探索在 HBeAg 阴性病毒抑制 HBV 患者中，TLR8 激动剂 (SLGN) 治疗后停用 NUC 是否可以加快 HBsAg 下降的速度。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

100

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 德国
      • Freiburg、德国、79106
        • 尚未招聘
        • Department of Internal Medicine Clinic for Internal Medicine II - Gastroenterology, Hepatology, Endocrinology and Infectiology, Universitat Klinikum in Freiburg
        • 接触：
          • Christoph NEUMANN
  • 意大利
      • Milan、意大利、20122
        • 尚未招聘
        • Gastroenterology and Hepatology Division, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
        • 接触：
          • Pietro LAMPERTICO, MD
      • Parma、意大利、43126
        • 尚未招聘
        • Department of General and Specialized Medical AreaAzienda Ospedaliera, University Hospital of Parma
        • 接触：
          • Carlo FERRARI, MD
  • 法国
      • Lyon、法国、69004
        • 招聘中
        • Hepatology Department, Hospices Civils de Lyon
        • 接触：
          • Fabien ZOULIM, MD
      • Marseille、法国、13008
        • 招聘中
        • Hepato-gastroenterology department, Hôpital Saint-Joseph
        • 接触：
          • Marc BOURLIERE, MD
      • Nancy、法国、54500
        • 招聘中
        • Service d'Hépato-gastroentérologie, Hôpital de Brabois
        • 接触：
          • Jean-Pierre BRONOWICKI, MD
      • Paris、法国、75013
        • 招聘中
        • Service d'hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié Salpêtrière
        • 接触：
          • Vlad RIATZU, MD
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08035
        • 尚未招聘
        • Internal Medicine and Hepatology, Vall d'Hebron University Hospital
        • 接触：
          • Maria BUTI, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 在记录的 NUC ≥ 3 年的 HBeAg 阴性 CHB 患者，在过去 3 年中至少每年记录一次通过聚合酶链反应 (PCR) 进行的局部测定的 HBV DNA LLOQ。 NUC 可仅包含富马酸替诺福韦地索普西 (TDF)、富马酸替诺福韦阿拉菲曼尼 (TAF) 或恩替卡韦，
  2. 筛选时 HBsAg ≥ 100 IU/mL 但 < 或 = 3,000 IU/mL，
  3. 筛选当天年龄在 18 岁至 70 岁（含）之间的男性和女性受试者，
  4. 筛查日期后 6 个月内的超声、计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI)，且无肝细胞癌 (HCC) 证据，
  5. 筛查时无晚期纤维化或肝硬化证据：弹性成像（Fibroscan）值≤ 9 kPa 且超声检查无任何肝硬化迹象且血小板 ≥ 150x109/L，
  6. 在 NUC 治疗开始前没有晚期纤维化或肝硬化的证据，
  7. 筛选时 HBV DNA < 20 IU/mL，
  8. 筛查时 ALT 水平在当地实验室的正常范围内 (< ULN)，
  9. 在首次服用 IMP 之前的 24 小时内记录的尿液或血清妊娠试验阴性（适用于有生育能力的女性）。 如果尿妊娠试验呈阳性，则需要进行后续的血清试验进行确认，

  10. 有生育能力的女性必须同意在整个研究期间和最后一剂研究药物后的 7 天内从筛选开始使用高效避孕方法。 有生育潜力女性伴侣的男性必须同意他们或他们的伴侣将在整个研究期间和最后一剂研究药物后的 7 天内使用高效的避孕方法进行筛查。

    1. 有生育能力的女性是未进行过双侧卵巢切除术或子宫切除术的性成熟女性；或至少 1 年未绝经（即根本没有月经）的人。
    2. 不使用激素避孕药的高效避孕方法是宫内节育器、输卵管绝育、Essure 显微插入系统；男性伴侣绝育；或完全禁欲异性性交，当这是对象的首选和通常的生活方式时。 注意：双重屏障方法（例如，合成避孕套、隔膜或带有杀精泡沫、乳膏或凝胶的宫颈帽）、周期性禁欲（如日历、症状性、排卵后）、戒断（性交中断）、哺乳期闭经方法和杀精子剂作为高效的避孕方法是不可接受的。
  11. 筛查心电图 (ECG) 无临床显着异常且 QTcF 间期（使用 Fridericia 公式校正的 QT）男性≤ 450 毫秒，女性≤ 470 毫秒，
  12. 必须愿意并能够遵守所有学习要求，
  13. 必须有能力理解并签署书面知情同意书 (ICF)，
  14. 健康保险涵盖的参与者（当当地法规要求时）

排除标准：

  1. 任何肝病失代偿史，包括腹水、脑病和消化道出血史，
  2. 食管和/或胃静脉曲张的任何体征，

  3. 不在规定阈值内的实验室参数：

    1. 白细胞<4,000个细胞/μL（<4.0×109/L）；
    2. 女性血红蛋白 < 11 g/dL (< 110 g/L)，男性 < 13 g/dL (< 130 g/L)；
    3. 血小板<130,000/μL（<130×109/L）；
    4. 白蛋白 < 3.5 克/分升（< 35 克/升）；
    5. 国际标准化比值 (INR) > 1.5；
    6. 总胆红素 > 1.2 mg/dL (> 20.52 μmol/L)。 注意：如果直接胆红素在正常范围内，则可以包括间接胆红素升高和已知吉尔伯特病的受试者。
    7. 甲胎蛋白 (AFP) > 20 ng/mL；
    8. 肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 方法）< 60 mL/min；
  4. 合并感染丙型肝炎病毒 (HCV)（抗 HCV 抗体阳性）、1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1)（抗 HIV 抗体阳性）或丁型肝炎病毒 (HDV)（抗 HDV 抗体阳性），
  5. 肝细胞癌的证据或病史或怀疑，
  6. 筛选前 5 年内的恶性肿瘤，但通过手术切除治愈的特定癌症（基底细胞皮肤癌等）除外。 注意：正在评估可能的恶性肿瘤的受试者不符合条件。
  7. 严重的心血管、肺部或神经系统疾病，
  8. 接受实体器官或骨髓移植，
  9. 在筛选后 3 个月内接受或预期接受免疫调节剂（如皮质类固醇、抗 TNF）或生物制剂（如单克隆抗体、IFN）的长期治疗，
  10. 目前正在服用通过有机阴离子转运多肽 1 (OATP1) 转运的药物的受试者，包括但不限于：阿扎那韦、利福平、环孢菌素、艾曲波帕、吉非贝齐、洛匹那韦/利托那韦和沙奎那韦，

  11. 伴随以下药物治疗（如果在基线访视前 21 天内服用至治疗结束后 7 天）/饮食：

    1. 血液刺激剂（例如，红细胞生成刺激剂；粒细胞集落刺激因子 [GCSF]；和血小板生成素 [TPO] 模拟物），
    2. 强效CYP3A4抑制剂或诱导剂，包括但不限于抗真菌药（氟康唑、酮康唑……）、抗生素（泰利霉素、利福布汀、利福平……）、圣约翰草、葡萄柚汁、抗惊厥药（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英……）等，
    3. 免疫抑制剂（短期使用泼尼松作为类固醇爆发 [≤ 1 周使用] 除外）和细胞毒性药物，
  12. 已知对研究药物或制剂赋形剂过敏或耐药，
  13. 诊断自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、结节病、轻度银屑病、自身免疫性葡萄膜炎）、糖尿病控制不佳、严重的精神疾病、严重的慢性阻塞性肺病、血红蛋白病、视网膜疾病或免疫抑制患者，
  14. 在筛选后 6 个月内和整个试验期间使用另一种研究药物，
  15. 调查员判断当前酗酒或滥用药物可能会影响依从性，
  16. 正在哺乳、怀孕或可能希望在研究期间怀孕的女性，
  17. 女性受试者在最后一次研究药物剂量期间和至少 7 天后不愿放弃卵子捐赠和体外受精。 在最后一次研究药物期间和直到至少 7 天后不愿意停止捐精的男性受试者，
  18. 研究者认为可能干扰研究目标或受试者安全性评估的任何医疗状况。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
无干预：A - 护理标准 NUC
患者将继续他们的护理标准 NUC 治疗
实验性的：B - NUC 停产
患者将在入组后 28 周停止 NUC 治疗
药品：B 组和 C 组停止 NUC 治疗
B 组和 C 组的 NUC 治疗将在 28 周后停止
实验性的：C - SLGN 治疗后 NUC 停药

患者将从入组

  • 他们的护理标准 NUC 治疗 28 周然后停止
  • 每周 3 毫克 SLGN，持续 24 周，然后停药
药品：B 组和 C 组停止 NUC 治疗
B 组和 C 组的 NUC 治疗将在 28 周后停止
药品：在 C 组中给予 SLGN
C 组每周给予 3mg SLGN，持续 24 周

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
功效：第 76 周时 HBsAg 下降 ≥ 1.0 log10 IU/mL 的受试者百分比
大体时间：第 76 周
与基线相比，第 76 周时 HBsAg 下降 ≥ 1.0 log10 IU/mL 的受试者百分比
第 76 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
功效：HBsAg ≥ 0.3 log10 IU/mL 下降的受试者百分比
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
与基线相比，第 12、24、28、36、48、76 周时 HBsAg ≥ 0.3 log10 IU/mL 下降的受试者百分比
第 12、24、28、36、48、76 周
功效：HBsAg ≥ 0.5 log10 IU/mL 下降的受试者百分比
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
与基线相比，第 12、24、28、36、48、76 周时 HBsAg ≥ 0.5 log10 IU/mL 下降的受试者百分比76 与基线相比
第 12、24、28、36、48、76 周
功效：HBsAg ≥ 1.0 log10 IU/mL 下降的受试者百分比
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
与基线相比，第 12、24、28、36、48 周 HBsAg ≥ 1.0 log10 IU/mL 下降的受试者百分比
第 12、24、28、36、48、76 周
功效：HBsAg < 100 IU/mL 的受试者百分比
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
在第 12、24、28、36、48、76 周时 HBsAg < 100 IU/mL 的受试者百分比在第 12、24、28、36、48、76 周时 HBsAg < 100 IU/mL 的受试者百分比
第 12、24、28、36、48、76 周
功效：HBsAg < 10 IU/mL 的受试者百分比
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
第 12、24、28、36、48、76 周时 HBsAg < 10 IU/mL 的受试者百分比
第 12、24、28、36、48、76 周
功效：HBsAg 消失的受试者百分比
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
第 12、24、28、36、48、76 周时 HBsAg 消失的受试者百分比以及从基线到 HBsAg 消失的时间
第 12、24、28、36、48、76 周
功效：具有 HBsAb 血清转化的受试者百分比
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
在第 12、24、28、36、48、76 周时发生 HBsAb 血清转化的受试者百分比以及 HBsAb 血清转化的时间
第 12、24、28、36、48、76 周
功效：血清 HBsAg、HBcrAg、HBV RNA 和 HBV DNA 水平的变化（log10 IU/mL）
大体时间：第 12、24、28、36、48、76 周
从基线到第 12、24、28、36、48、76 周，log10 IU/mL 血清 HBsAg、HBcrAg、HBV RNA 和 HBV DNA 水平的变化
第 12、24、28、36、48、76 周
安全性/耐受性：报告 3 级或 4 级 AE 的受试者百分比
大体时间：至第 76 周
报告 3 级或 4 级 AE 的受试者百分比
至第 76 周
安全性/耐受性：所有等级 AE 的百分比
大体时间：至第 76 周
所有等级 AE 的百分比
至第 76 周
安全性/耐受性：ALT 耀斑受试者的百分比
大体时间：至第 76 周
每个时间点出现 ALT 耀斑的受试者百分比（ALT 耀斑定义为 ≥ 10 x ULN）
至第 76 周
安全性/耐受性：重新开始 NUC 治疗的受试者百分比
大体时间：至第 76 周
重新开始 NUC 治疗的受试者百分比。
至第 76 周
参与者的生活质量
大体时间：在第 28 周和第 76 周的基线
评估和比较与健康相关的生活质量，使用 EuroQol-5Dimension-5Levels(EQ-5D-5L) 效用分数测量
在第 28 周和第 76 周的基线

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

ANRS, Emerging Infectious Diseases

合作者

EUCLID Clinical Trial Platform

调查人员

  • 首席研究员：Fabien ZOULIM, MD、Hepatology Department, Hospices Civils de Lyon

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年2月1日

初级完成 (预期的)

2024年6月30日

研究完成 (预期的)

2024年6月30日

研究注册日期

首次提交

2021年8月4日

首先提交符合 QC 标准的

2021年9月6日

首次发布 (实际的)

2021年9月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年3月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年3月11日

最后验证

2022年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ANRS HB07 IP CURE B
  • 2020-004376-18 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

研究项目可由试验科学委员会提交并评估其科学相关性。 如果项目获得好评，则应签署数据共享协议。

参与者将被告知任何进一步的研究项目，并将有机会拒绝使用他们的数据

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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