ANRS HB07 Prova clinica IP-Cure-B Proof of Concept (PoC). Educare l'ambiente immunitario del fegato attraverso la stimolazione del TLR8 seguita dall'interruzione del NUC (IP-CURE-B)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con CHB HBeAg negativo su NUC documentato per ≥ 3 anni con HBV DNA LLOQ mediante analisi locale mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) documentata almeno una volta all'anno negli ultimi 3 anni. NUC può includere solo tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tenofovir alafemanide fumarato (TAF) o entecavir,
2. HBsAg ≥ 100 UI/mL ma < o = 3.000 UI/mL allo screening,
3. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi) al giorno dello screening,
4. Ecografia, tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) entro 6 mesi dalla data di screening senza evidenza di carcinoma epatocellulare (HCC),
5. Nessuna evidenza di fibrosi o cirrosi avanzata allo screening: elastografia (Fibroscan) valore ≤ 9 kPa ed ecografia senza alcun segno di cirrosi e piastrine ≥ 150x109/L,
6. Nessuna evidenza di fibrosi avanzata o cirrosi prima dell'inizio della terapia NUC,
7. HBV DNA < 20 IU/mL allo screening,
8. Livelli di ALT entro il range normale del laboratorio locale (< ULN) allo screening,
9. Test di gravidanza negativo su urina o siero (per donne in età fertile) documentato entro il periodo di 24 ore prima della prima dose di IMP. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo, è necessario un test sierologico di follow-up per la conferma,

10. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening per tutto il periodo dello studio e per 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono concordare che loro oi loro partner utilizzeranno un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening per tutto il periodo dello studio e per 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    1. Le donne in età fertile sono donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale o isterectomia; o che non sono in postmenopausa (cioè che non hanno avuto le mestruazioni) da almeno 1 anno.
    2. Metodi contraccettivi altamente efficaci che non utilizzano contraccettivi ormonali saranno dispositivo intrauterino, sterilizzazione tubarica, sistema di microinserti Essure; sterilizzazione del partner maschile; o totale astinenza dai rapporti eterosessuali, quando questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Nota: il metodo a doppia barriera (p. es., preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida), astinenza periodica (come calendario, sintotermica, post-ovulazione), astinenza (coito interrotto), amenorrea da allattamento e il solo spermicida non sono accettabili come metodi contraccettivi altamente efficaci.
11. Screening Elettrocardiogramma (ECG) senza anomalie clinicamente significative e con intervallo QTcF (QT corretto utilizzando la formula di Fridericia) ≤ 450 msec per i maschi e ≤ 470 msec per le femmine,
12. Deve essere disposto e in grado di soddisfare tutti i requisiti di studio,
13. Deve avere la capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF),
14. Partecipante coperto da Assicurazione Sanitaria (quando richiesto dalle normative locali)

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi storia di scompenso della malattia del fegato inclusa storia di ascite, encefalopatia e sanguinamento gastrointestinale,
2. Qualsiasi segno di varici esofagee e/o gastriche,

3. Parametri di laboratorio fuori soglia definita:

   1. Globuli bianchi < 4.000 cellule/μL (< 4,0×109/L);
   2. Emoglobina < 11 g/dL (< 110 g/L) per le femmine, < 13 g/dL (< 130 g/L) per i maschi;
   3. Piastrine < 130.000 per μL (< 130×109/L);
   4. Albumina < 3,5 g/dL (< 35 g/L);
   5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5;
   6. Bilirubina totale > 1,2 mg/dL (> 20,52 μmol/L). Nota: i soggetti con bilirubina indiretta elevata e malattia di Gilbert nota possono essere inclusi se la bilirubina diretta rientra nei limiti normali.
   7. Alfa-fetoproteina (AFP) > 20 ng/mL;
   8. Clearance della creatinina (utilizzando il metodo Cockcroft-Gault) < 60 mL/min;
4. Co-infezione da virus dell'epatite C (HCV) (positivi per anticorpi anti-HCV), virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) (positivi per anticorpi anti-HIV) o virus dell'epatite D (HDV) (positivi per anticorpi anti-HDV),
5. Evidenza o anamnesi o sospetto di carcinoma epatocellulare,
6. Tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di tumori specifici che vengono curati mediante resezione chirurgica (cancro della pelle a cellule basali, ecc.). Nota: i soggetti in valutazione per possibile malignità non sono ammissibili.
7. Malattie cardiovascolari, polmonari o neurologiche significative,
8. Ricevuto trapianto di organo solido o midollo osseo,
9. Ricevuto entro 3 mesi dallo screening o si prevede di ricevere una terapia prolungata con immunomodulatori (p. es., corticosteroidi, anti-TNF) o biologici (p. es., anticorpo monoclonale, IFN),
10. Soggetti che attualmente assumono farmaci che vengono trasportati attraverso il polipeptide di trasporto di anioni organici 1 (OATP1) inclusi, ma non limitati a: atazanavir, rifampicina, ciclosporina, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir e saquinavir,

11. Trattamento concomitante con i seguenti farmaci (se assunti entro 21 giorni prima della visita basale fino alla fine del trattamento più 7 giorni)/dieta:

    1. Agenti stimolanti ematologici (p. es., agenti stimolanti l'eritropoiesi; fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF]; e mimetici della trombopoietina [TPO]),
    2. Potenti inibitori o induttori del CYP3A4, inclusi ma non limitati a antimicotici (fluconazolo, ketoconazolo...), antibiotici (telitromicina, rifabutina, rifampicina...), erba di San Giovanni, succo di pompelmo, anticonvulsivanti (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina...) ecc.,
    3. Immunosoppressori (ad eccezione dell'uso a breve termine di prednisone come burst di steroidi [≤ 1 settimana di utilizzo]) e farmaci citotossici,
12. Ipersensibilità o resistenza nota ai farmaci in studio o agli eccipienti della formulazione,
13. Diagnosi di malattia autoimmune (per es., lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, epatite autoimmune, sarcoidosi, psoriasi di gravità superiore a lieve, uveite autoimmune), diabete mellito scarsamente controllato, malattia psichiatrica significativa, grave malattia polmonare ostruttiva cronica, emoglobinopatia , malattie della retina o pazienti immunodepressi,
14. Uso di un altro agente sperimentale entro 6 mesi dallo screening e durante l'intera durata della sperimentazione,
15. L'attuale abuso di alcol o sostanze giudicato dall'investigatore potenzialmente interferisce con la conformità,
16. Donne che allattano, sono incinte o potrebbero desiderare una gravidanza durante lo studio,
17. - Soggetti di sesso femminile che non desiderano astenersi dalla donazione di ovociti e dalla fecondazione in vitro durante e fino ad almeno 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Soggetti di sesso maschile non disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante e fino ad almeno 7 giorni dopo l'ultimo farmaco in studio,
18. Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione degli obiettivi dello studio o la sicurezza dei soggetti.