Badanie kliniczne ANRS HB07 IP-Cure-B Proof of Concept (PoC). Edukacja środowiska odpornościowego wątroby poprzez stymulację TLR8, po której następuje przerwanie leczenia NUC (IP-CURE-B)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z HBeAg-ujemnym CHB na udokumentowanym NUC przez ≥ 3 lata z HBV DNA LLOQ na podstawie lokalnego testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) udokumentowanej co najmniej raz w roku w ciągu ostatnich 3 lat. NUC może zawierać tylko fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF), fumaran alafemanidu tenofowiru (TAF) lub entekawir,
2. HBsAg ≥ 100 IU/ml, ale < lub = 3000 IU/ml podczas badania przesiewowego,
3. Osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 70 lat (włącznie) w dniu badania przesiewowego,
4. USG, tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) w ciągu 6 miesięcy od daty badania przesiewowego bez cech raka wątrobowokomórkowego (HCC),
5. Brak cech zaawansowanego włóknienia lub marskości wątroby w badaniu przesiewowym: elastografia (Fibroscan) ≤ 9 kPa i ultrasonografia bez cech marskości i płytek krwi ≥ 150x109/L,
6. Brak dowodów na zaawansowane włóknienie lub marskość wątroby przed rozpoczęciem terapii NUC,
7. DNA HBV < 20 IU/ml w badaniu przesiewowym,
8. poziom ALT w normalnym zakresie lokalnego laboratorium (< ULN) podczas badania przesiewowego,
9. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (u kobiet w wieku rozrodczym) udokumentowany w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki IMP. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny, w celu potwierdzenia wymagane jest kontrolne badanie surowicy,

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od badania przesiewowego przez cały okres badania i przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą uzgodnić, że oni lub ich partnerki będą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego przez cały okres badania i przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    1. Kobiety w wieku rozrodczym to dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły obustronnego wycięcia jajników ani histerektomii; lub które nie były po menopauzie (tj. nie miesiączkowały wcale) przez co najmniej 1 rok.
    2. Wysoce skuteczną metodą antykoncepcji niestosującą hormonalnych środków antykoncepcyjnych będzie wkładka wewnątrzmaciczna, sterylizacja jajowodów, system mikrowkładek Essure; sterylizacja partnera; lub całkowita abstynencja od stosunków heteroseksualnych, gdy jest to preferowany i zwykły styl życia podmiotu. Uwaga: metoda podwójnej bariery (np. syntetyczne prezerwatywy, diafragma lub kapturek naszyjkowy z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym), okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, objawowo-termiczna, poowulacyjna), odstawienie (stosunek przerwany), brak miesiączki i sam środek plemnikobójczy są niedopuszczalne jako wysoce skuteczne metody antykoncepcji.
11. Elektrokardiogram przesiewowy (EKG) bez klinicznie istotnych nieprawidłowości i z odstępem QTcF (QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia) ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet,
12. Musi być chętny i zdolny do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących studiów,
13. Musi być w stanie zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF),
14. Uczestnik objęty ubezpieczeniem zdrowotnym (na żądanie lokalnych przepisów)

Kryteria wyłączenia:

1. Jakakolwiek historia dekompensacji choroby wątroby, w tym wodobrzusze, encefalopatia i krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie,
2. Jakiekolwiek objawy żylaków przełyku i/lub żołądka,

3. Parametry laboratoryjne poza określonymi progami:

   1. krwinki białe < 4000 komórek/μl (< 4,0×109/l);
   2. Hemoglobina < 11 g/dl (< 110 g/l) dla kobiet, < 13 g/dl (< 130 g/l) dla mężczyzn;
   3. Płytki krwi < 130 000 na μl (< 130×109/l);
   4. Albumina < 3,5 g/dl (< 35 g/l);
   5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5;
   6. Bilirubina całkowita > 1,2 mg/dl (> 20,52 μmol/l). Uwaga: osoby z podwyższoną bilirubiną pośrednią i rozpoznaną chorobą Gilberta mogą zostać włączone, jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy.
   7. Alfa-fetoproteina (AFP) > 20 ng/ml;
   8. Klirens kreatyniny (metoda Cockcrofta-Gaulta) < 60 ml/min;
4. Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (przeciwciała anty-HCV dodatnie), ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (przeciwciała anty-HIV dodatnie) lub wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV) (przeciwciała anty-HDV dodatnie),
5. Dowody lub historia lub podejrzenie raka wątrobowokomórkowego,
6. Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem określonych nowotworów, które można wyleczyć chirurgicznie (rak podstawnokomórkowy skóry itp.). Uwaga: osoby poddawane ocenie pod kątem możliwego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się.
7. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub neurologiczna,
8. Otrzymano przeszczep narządu miąższowego lub szpiku kostnego,
9. Otrzymane w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub spodziewane przedłużone leczenie immunomodulatorami (np. kortykosteroidami, anty-TNF) lub lekami biologicznymi (np. przeciwciałem monoklonalnym, IFN),
10. Osoby aktualnie przyjmujące leki, które są transportowane przez polipeptyd 1 transportujący aniony organiczne (OATP1), w tym między innymi: atazanawir, ryfampicyna, cyklosporyna, eltrombopag, gemfibrozyl, lopinawir/rytonawir i sakwinawir,

11. Jednoczesne leczenie z następującymi lekami (jeśli przyjmowane w ciągu 21 dni przed wizytą wyjściową do końca leczenia plus 7 dni)/dieta:

    1. Hematologiczne środki stymulujące (np. środki stymulujące erytropoezę; czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [GCSF]; i mimetyki trombopoetyny [TPO]),
    2. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4, w tym między innymi leki przeciwgrzybicze (flukonazol, ketokonazol…), antybiotyki (telitromycyna, ryfabutyna, ryfampicyna…), ziele dziurawca, sok grejpfrutowy, leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina…) itp.,
    3. Leki immunosupresyjne (z wyjątkiem krótkotrwałego stosowania prednizonu jako wyrzutu steroidu [≤ 1 tydzień stosowania]) i leki cytotoksyczne,
12. Znana nadwrażliwość lub oporność na badane leki lub substancje pomocnicze preparatu,
13. Rozpoznanie choroby autoimmunologicznej (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, sarkoidoza, łuszczyca o większym niż łagodnym nasileniu, autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka), źle kontrolowana cukrzyca, poważne choroby psychiczne, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, hemoglobinopatia , choroba siatkówki lub pacjenci z obniżoną odpornością,
14. Stosowanie innego badanego środka w ciągu 6 miesięcy od skriningu i przez cały czas trwania badania,
15. Bieżące nadużywanie alkoholu lub substancji psychoaktywnych uznane przez Badacza za potencjalnie zakłócające zgodność,
16. Kobiety, które karmią piersią, są w ciąży lub chcą zajść w ciążę w trakcie badania,
17. Kobiety, które nie chcą powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych i zapłodnienia in vitro w trakcie i do co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. mężczyźni, którzy nie chcą powstrzymać się od dawstwa nasienia w trakcie i co najmniej 7 dni po ostatnim badanym leku,
18. Każdy stan chorobowy, który w opinii badacza może zakłócać ocenę celów badania lub bezpieczeństwa uczestników.