Essai clinique de preuve de concept (PoC) ANRS HB07 IP-Cure-B. Éduquer l'environnement immunitaire du foie grâce à la stimulation du TLR8 suivie de l'arrêt du NUC (IP-CURE-B)

Critère d'intégration:

1. Patients avec HBeAg négatif CHB sur NUC documenté pendant ≥ 3 ans avec HBV DNA LLOQ par dosage local par réaction en chaîne par polymérase (PCR) documenté au moins une fois par an au cours des 3 dernières années. NUC peut inclure uniquement le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), le fumarate de ténofovir alafémanide (TAF) ou l'entécavir,
2. HBsAg ≥ 100 UI/mL mais < ou = 3 000 UI/mL au dépistage,
3. Sujets masculins et féminins âgés de 18 à 70 ans (inclus) au jour du dépistage,
4. Échographie, tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 6 mois suivant la date de dépistage sans signe de carcinome hépatocellulaire (CHC),
5. Aucun signe de fibrose avancée ou de cirrhose au dépistage : valeur élastographique (Fibroscan) ≤ 9 kPa et échographie sans signe de cirrhose et plaquettes ≥ 150x109/L,
6. Aucun signe de fibrose avancée ou de cirrhose avant le début du traitement par NUC,
7. ADN du VHB < 20 UI/mL au dépistage,
8. Niveaux d'ALT dans la plage normale du laboratoire local (< LSN) lors du dépistage,
9. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif (pour les femmes en âge de procréer) documenté dans les 24 heures précédant la première dose d'IMP. Si le test de grossesse urinaire est positif, un test sérique de suivi est nécessaire pour confirmation,

10. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir du dépistage tout au long de la période d'étude et pendant 7 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent convenir qu'eux-mêmes ou leurs partenaires utiliseront une méthode de contraception hautement efficace à partir du dépistage tout au long de la période d'étude et pendant 7 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    1. Les femmes en âge de procréer sont des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie; ou qui n'ont pas été ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles du tout) depuis au moins 1 an.
    2. Les méthodes de contraception hautement efficaces n'utilisant pas de contraceptifs hormonaux seront le dispositif intra-utérin, la stérilisation tubaire, le système de microinsert Essure ; stérilisation du partenaire masculin ; ou l'abstinence totale de rapports hétérosexuels, lorsqu'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet. Remarque : la méthode à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide), l'abstinence périodique (telle que calendaire, symptothermique, post-ovulation), le sevrage (coït interrompu), l'aménorrhée lactationnelle et le spermicide seul ne sont pas acceptables en tant que méthodes de contraception hautement efficaces.
11. Électrocardiogramme (ECG) de dépistage sans anomalies cliniquement significatives et avec intervalle QTcF (QT corrigé selon la formule de Fridericia) ≤ 450 msec pour les hommes et ≤ 470 msec pour les femmes,
12. Doit être disposé et capable de se conformer à toutes les exigences de l'étude,
13. Doit avoir la capacité de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF),
14. Participant couvert par l'assurance maladie (lorsque requis par la réglementation locale)

Critère d'exclusion:

1. Tout antécédent de décompensation de maladie hépatique, y compris antécédent d'ascite, d'encéphalopathie et d'hémorragie gastro-intestinale,
2. Tout signe de varices oesophagiennes et/ou gastriques,

3. Paramètres de laboratoire hors des seuils définis :

   1. Globules blancs < 4 000 cellules/μL (< 4,0×109/L) ;
   2. Hémoglobine < 11 g/dL (< 110 g/L) pour les femmes, < 13 g/dL (< 130 g/L) pour les hommes ;
   3. Plaquettes < 130 000 par μL (< 130×109/L) ;
   4. Albumine < 3,5 g/dL (< 35 g/L);
   5. Rapport international normalisé (INR) > 1,5 ;
   6. Bilirubine totale > 1,2 mg/dL (> 20,52 μmol/L). Remarque : les sujets avec une bilirubine indirecte élevée et une maladie de Gilbert connue peuvent être inclus si la bilirubine directe est dans les limites normales.
   7. Alpha-foetoprotéine (AFP) > 20 ng/mL ;
   8. Clairance de la créatinine (selon la méthode Cockcroft-Gault) < 60 mL/min ;
4. Co-infection par le virus de l'hépatite C (VHC) (anticorps anti-VHC positifs), le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) (anticorps anti-VIH positifs) ou le virus de l'hépatite D (VHD) (anticorps anti-VHD positifs),
5. Preuve ou antécédent ou suspicion de carcinome hépatocellulaire,
6. Malignité dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de cancers spécifiques guéris par résection chirurgicale (cancer basocellulaire de la peau, etc.). Remarque : les sujets en cours d'évaluation pour une éventuelle malignité ne sont pas éligibles.
7. Maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou neurologique importante,
8. Greffe d'organe solide ou de moelle osseuse,
9. Reçu dans les 3 mois suivant le dépistage ou devant recevoir un traitement prolongé avec des immunomodulateurs (p. ex., corticostéroïdes, anti-TNF) ou des produits biologiques (p. ex., anticorps monoclonal, IFN),
10. Sujets prenant actuellement des médicaments qui sont transportés par le polypeptide 1 de transport d'anions organiques (OATP1), y compris, mais sans s'y limiter : atazanavir, rifampicine, cyclosporine, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir et saquinavir,

11. Traitement concomitant avec les médicaments suivants (s'ils sont pris dans les 21 jours précédant la visite de référence jusqu'à la fin du traitement plus 7 jours)/régime :

    1. Agents stimulants hématologiques (p. ex., agents stimulant l'érythropoïèse ; facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF] ; et mimétiques de la thrombopoïétine [TPO]),
    2. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, y compris mais non limités aux antifongiques (fluconazole, kétoconazole…), antibiotiques (télithromycine, rifabutine, rifampicine…), millepertuis, jus de pamplemousse, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne…) etc,
    3. Immunosuppresseur (sauf utilisation de courte durée de prednisone sous forme de rafale de stéroïdes [≤ 1 semaine d'utilisation]) et médicaments cytotoxiques,
12. Hypersensibilité connue ou résistance aux médicaments à l'étude ou aux excipients de formulation,
13. Diagnostic d'une maladie auto-immune (p. ex., lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, hépatite auto-immune, sarcoïdose, psoriasis de gravité plus que légère, uvéite auto-immune), diabète mal contrôlé, maladie psychiatrique importante, maladie pulmonaire obstructive chronique grave, hémoglobinopathie , une maladie rétinienne ou des patients immunodéprimés,
14. Utilisation d'un autre agent expérimental dans les 6 mois suivant le dépistage et pendant toute la durée de l'essai,
15. Abus actuel d'alcool ou de substances jugé par l'enquêteur comme pouvant interférer avec la conformité,
16. Les femmes qui allaitent, qui sont enceintes ou qui souhaitent devenir enceintes pendant l'étude,
17. Sujets féminins refusant de s'abstenir de don d'ovules et de fécondation in vitro pendant et jusqu'à au moins 7 jours après la dernière dose de médicament à l'étude. Sujets masculins ne voulant pas s'abstenir de don de sperme pendant et jusqu'à au moins 7 jours après le dernier médicament à l'étude,
18. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation des objectifs de l'étude ou la sécurité des sujets.