ANRS HB07 IP-Cure-B Proof of Concept (PoC) klinische proef. Het opleiden van de leverimmuunomgeving door middel van TLR8-stimulatie gevolgd door NUC-stopzetting (IP-CURE-B)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met HBeAg-negatieve CHB op gedocumenteerde NUC gedurende ≥ 3 jaar met HBV DNA LLOQ door lokale assay door polymerasekettingreactie (PCR), ten minste jaarlijks gedocumenteerd gedurende de afgelopen 3 jaar. NUC kan alleen tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF), tenofoviralafemanidefumaraat (TAF) of entecavir bevatten,
2. HBsAg ≥ 100 IE/ml maar < of = 3.000 IE/ml bij screening,
3. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot en met 70 jaar op de dag van de screening,
4. Echografie, computertomografie (CT) scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) binnen 6 maanden na de screeningdatum zonder bewijs van hepatocellulair carcinoom (HCC),
5. Geen bewijs van gevorderde fibrose of cirrose bij screening: elastografie (Fibroscan) waarde ≤ 9 kPa en echografie zonder enig teken van cirrose en bloedplaatjes ≥ 150x109/L,
6. Geen bewijs van gevorderde fibrose of cirrose vóór het begin van de NUC-therapie,
7. HBV DNA < 20 IE/ml bij screening,
8. ALAT-waarden binnen het normale bereik van het lokale laboratorium (< ULN) bij screening,
9. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) gedocumenteerd binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Als de urine-zwangerschapstest positief is, is een vervolgserumtest vereist ter bevestiging,

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf de screening gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 7 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen dat zij of hun partners een zeer effectieve anticonceptiemethode zullen gebruiken vanaf de screening gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 7 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn geslachtsrijpe vrouwen die geen bilaterale ovariëctomie of hysterectomie hebben ondergaan; of die gedurende ten minste 1 jaar niet postmenopauzaal zijn geweest (dwz helemaal niet menstrueren).
    2. Zeer effectieve anticonceptiemethoden waarbij geen hormonale anticonceptiva worden gebruikt, zijn spiraaltje, sterilisatie van de eileiders, Essure micro-insert-systeem; sterilisatie van mannelijke partners; of totale onthouding van heteroseksuele omgang, wanneer dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is. Opmerking: de dubbele-barrièremethode (bijv. synthetische condooms, pessarium of cervicaal kapje met zaaddodend schuim, crème of gel), periodieke onthouding (zoals kalender, symptothermische, post-ovulatie), onthouding (coïtus interruptus), lactatie-amenorroe methode, en zaaddodend middel alleen zijn niet aanvaardbaar als zeer effectieve anticonceptiemethoden.
11. Screening Elektrocardiogram (ECG) zonder klinisch significante afwijkingen en met QTcF-interval (QT gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia) ≤ 450 msec voor mannen en ≤ 470 msec voor vrouwen,
12. Moet bereid en in staat zijn om aan alle studievereisten te voldoen,
13. Moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijke toestemmingsverklaring (ICF) te begrijpen en te ondertekenen,
14. Deelnemer gedekt door ziektekostenverzekering (indien vereist door lokale regelgeving)

Uitsluitingscriteria:

1. Elke voorgeschiedenis van decompensatie van leverziekte inclusief voorgeschiedenis van ascites, encefalopathie en gastro-intestinale bloedingen,
2. Elk teken van slokdarm- en/of maagvarices,

3. Laboratoriumparameters niet binnen gedefinieerde drempels:

   1. Witte bloedcellen < 4.000 cellen/μL (< 4,0×109/L);
   2. Hemoglobine < 11 g/dl (< 110 g/l) voor vrouwen, < 13 g/dl (< 130 g/l) voor mannen;
   3. Bloedplaatjes < 130.000 per μL (< 130×109/L);
   4. Albumine < 3,5 g/dL (< 35 g/L);
   5. Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5;
   6. Totaal bilirubine > 1,2 mg/dl (> 20,52 μmol/l). Opmerking: proefpersonen met een verhoogd indirect bilirubine en bekende ziekte van Gilbert kunnen worden opgenomen als direct bilirubine binnen normale grenzen is.
   7. Alfa-fetoproteïne (AFP) > 20 ng/ml;
   8. Creatinineklaring (volgens de Cockcroft-Gault-methode) < 60 ml/min;
4. Gelijktijdige infectie met hepatitis C-virus (HCV) (antilichamen anti-HCV-positief), humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) (antilichamen anti-HIV-positief) of hepatitis D-virus (HDV) (antilichamen anti-HDV-positief),
5. Bewijs of voorgeschiedenis of vermoeden van hepatocellulair carcinoom,
6. Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van specifieke kankers die worden genezen door chirurgische resectie (basaalcelkanker, enz.). Opmerking: proefpersonen die worden beoordeeld op mogelijke maligniteit komen niet in aanmerking.
7. Significante cardiovasculaire, pulmonale of neurologische ziekte,
8. Vaste orgaan- of beenmergtransplantatie ontvangen,
9. Ontvangen binnen 3 maanden na screening of zullen naar verwachting langdurige therapie krijgen met immunomodulatoren (bijv. corticosteroïden, anti-TNF) of biologische geneesmiddelen (bijv. Monoklonaal antilichaam, IFN),
10. Proefpersonen die momenteel medicijnen gebruiken die worden getransporteerd door organisch aniontransporterend polypeptide 1 (OATP1), waaronder, maar niet beperkt tot: atazanavir, rifampicine, ciclosporine, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir en saquinavir,

11. Gelijktijdige behandeling met de volgende medicijnen (indien ingenomen binnen 21 dagen voorafgaand aan het basisbezoek tot het einde van de behandeling plus 7 dagen)/dieet:

    1. Hematologische stimulerende middelen (bijv. Erytropoëse-stimulerende middelen; granulocytkoloniestimulerende factor [GCSF]; en trombopoëtine [TPO]-mimetica),
    2. Krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren, inclusief maar niet beperkt tot antischimmelmiddelen (fluconazol, ketoconazol...), antibiotica (telithromycine, rifabutine, rifampicine...), sint-janskruid, grapefruitsap, anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne...) enz.
    3. Immunosuppressivum (behalve kortdurend gebruik van prednison als steroïde burst [≤ 1 week gebruik]) en cytotoxische medicatie,
12. Bekende overgevoeligheid of resistentie voor onderzoeksgeneesmiddelen of formuleringshulpstoffen,
13. Diagnose van auto-immuunziekte (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, auto-immuunhepatitis, sarcoïdose, meer dan milde psoriasis, auto-immuun uveïtis), slecht gecontroleerde diabetes mellitus, significante psychiatrische ziekte, ernstige chronische obstructieve longziekte, hemoglobinopathie , netvliesaandoening of patiënten met immunosuppressie,
14. Gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 6 maanden na screening en gedurende de hele duur van het onderzoek,
15. Actueel alcohol- of middelenmisbruik waarvan de onderzoeker oordeelt dat het mogelijk de naleving verstoort,
16. Vrouwen die borstvoeding geven, zwanger zijn of zwanger willen worden tijdens het onderzoek,
17. Vrouwelijke proefpersonen die niet bereid zijn af te zien van eiceldonatie en in-vitrofertilisatie tijdens en tot ten minste 7 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen die niet bereid zijn af te zien van spermadonatie tijdens en tot ten minste 7 dagen na het laatste onderzoeksgeneesmiddel,
18. Elke medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksdoelstellingen of de veiligheid van de proefpersonen zou kunnen verstoren.