ANRS HB07 IP-Cure-B Proof of Concept (PoC) -kliininen koe. Maksan immuuniympäristön kouluttaminen TLR8-stimulaation avulla, jota seuraa NUC-hoidon lopettaminen (IP-CURE-B)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on HBeAg-negatiivinen CHB dokumentoidussa NUC:ssa ≥ 3 vuoden ajan ja HBV DNA LLOQ paikallisella määrityksellä polymeraasiketjureaktiolla (PCR), joka on dokumentoitu vähintään vuosittain viimeisen 3 vuoden aikana. NUC voi sisältää vain tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (TDF), tenofoviirialafemanidifumaraattia (TAF) tai entekaviiria,
2. HBsAg ≥ 100 IU/ml mutta < tai = 3 000 IU/ml seulonnassa,
3. 18–70-vuotiaat (mukaan lukien) mies- ja naishenkilöt seulontapäivänä,
4. Ultraääni, tietokonetomografia (CT) tai magneettikuvaus (MRI) 6 kuukauden sisällä seulontapäivästä ilman merkkejä hepatosellulaarisesta karsinoomasta (HCC),
5. Ei näyttöä edenneestä fibroosista tai kirroosista seulonnassa: elastografia (Fibroscan) arvo ≤ 9 kPa ja ultraääni ilman kirroosin merkkejä ja verihiutaleita ≥ 150x109/l,
6. Ei näyttöä edenneestä fibroosista tai kirroosista ennen NUC-hoidon aloittamista,
7. HBV DNA < 20 IU/ml seulonnassa,
8. ALT-tasot paikallisen laboratorion normaalialueella (< ULN) seulonnassa,
9. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille), joka on dokumentoitu 24 tunnin aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta. Jos virtsan raskaustesti on positiivinen, vaaditaan seerumiseerumitesti sen vahvistamiseksi,

10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta koko tutkimusjakson ajan ja 7 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten miesten tulee sopia, että he tai heidän kumppaninsa käyttävät erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta koko tutkimusjakson ajan ja 7 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    1. Hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat sukukypsiä naisia, joille ei ole tehty molemminpuolista munasarjojen tai kohdunpoistoa; tai jotka eivät ole olleet postmenopausaalisilla (eli joilla ei ole kuukautisia ollenkaan) vähintään 1 vuoteen.
    2. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joissa ei käytetä hormonaalisia ehkäisyvälineitä, ovat kohdunsisäinen laite, munanjohtimien sterilointi, Essuren mikroinserttijärjestelmä; miespuolisen kumppanin sterilointi; tai täydellinen pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä, kun tämä on kohteen ensisijainen ja tavallinen elämäntapa. Huomautus: kaksoisestemenetelmä (esim. synteettiset kondomit, pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidisellä vaahdolla, voideella tai geelillä), säännöllinen raittius (kuten kalenteri, oireenmukainen, ovulaation jälkeinen), vieroitus (coitus interruptus), imetyksen amenorrea menetelmä ja pelkkää spermisidiä eivät ole hyväksyttäviä erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä.
11. Seulontakardiogrammi (EKG) ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia ja QTcF-välillä (QT korjattu Friderician kaavalla) ≤ 450 ms miehillä ja ≤ 470 ms naisilla,
12. Hänen tulee olla halukas ja kyettävä täyttämään kaikki opiskeluvaatimukset,
13. Sinulla on oltava kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF),
14. Sairausvakuutuksen piirissä oleva osallistuja (paikallisten määräysten niin vaatiessa)

Poissulkemiskriteerit:

1. Maksasairauden vajaatoiminta, mukaan lukien askites, enkefalopatia ja maha-suolikanavan verenvuoto,
2. kaikki merkit ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista,

3. Laboratorioparametrit eivät ole määriteltyjen kynnysarvojen sisällä:

   1. Valkosolut < 4 000 solua/μL (< 4,0 × 109/l);
   2. Hemoglobiini < 11 g/dl (< 110 g/l) naisilla, < 13 g/dl (< 130 g/l) miehillä;
   3. Verihiutaleet < 130 000 per μl (< 130 × 109/l);
   4. albumiini < 3,5 g/dl (< 35 g/l);
   5. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5;
   6. Kokonaisbilirubiini > 1,2 mg/dl (> 20,52 μmol/L). Huomautus: kohonneet epäsuora bilirubiini ja tunnettu Gilbertin tauti voidaan ottaa mukaan, jos suora bilirubiini on normaalirajoissa.
   7. alfafetoproteiini (AFP) > 20 ng/ml;
   8. Kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-menetelmää käyttäen) < 60 ml/min;
4. Samanaikainen infektio hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa (anti-HCV-positiiviset vasta-aineet), ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) (HIV-positiiviset vasta-aineet) tai hepatiitti D -viruksen (HDV) (anti-HDV-positiiviset vasta-aineet),
5. Todisteet tai historia tai epäily hepatosellulaarisesta karsinoomasta,
6. Pahanlaatuisuus 5 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta tiettyjä syöpiä, jotka parannetaan kirurgisella resektiolla (tyvisoluihosyöpä jne.). Huomautus: mahdollisen pahanlaatuisuuden varalta arvioitavat aiheet eivät ole kelvollisia.
7. Merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhkosairaus tai neurologinen sairaus,
8. Saatu kiinteän elimen tai luuytimen siirto,
9. Saatu 3 kuukauden sisällä seulonnasta tai sen odotetaan saavan pidempään immunomodulaattoreita (esim. kortikosteroideja, anti-TNF) tai biologisia aineita (esim. monoklonaalinen vasta-aine, IFN),
10. Koehenkilöt, jotka käyttävät parhaillaan lääkkeitä, jotka kulkeutuvat orgaanisen anionin kuljettavan polypeptidin 1 (OATP1) kautta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: atatsanaviiri, rifampiini, syklosporiini, eltrombopaagi, gemfibrotsiili, lopinaviiri/ritonaviiri ja sakinaviiri,

11. Samanaikainen hoito seuraavilla lääkkeillä (jos otettu 21 päivän sisällä ennen peruskäyntiä hoidon päättymiseen plus 7 päivää)/ruokavalio:

    1. Hematologiset stimuloivat aineet (esim. erytropoieesia stimuloivat aineet; granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GCSF] ja trombopoietiini [TPO] -mimeetit),
    2. Voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, sienilääkkeet (flukonatsoli, ketokonatsoli…), antibiootit (telitromysiini, rifabutiini, rifampisiini…), mäkikuisma, greippimehu, kouristuksia estävät aineet (karbamatsepiini, fenobarbitaali…), fenytiini jne.
    3. Immunosuppressantit (paitsi lyhytaikainen prednisonin käyttö steroidipurskeena [≤ 1 viikon käyttö]) ja sytotoksiset lääkkeet,
12. Tunnettu yliherkkyys tai resistenssi tutkimuslääkkeille tai valmisteen apuaineille,
13. Autoimmuunisairauden diagnoosi (esim. systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, autoimmuunihepatiitti, sarkoidoosi, lievä psoriaasi, autoimmuuninen uveiitti), huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus, merkittävä psykiatrinen sairaus, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, hemoglobinopatia , verkkokalvosairaus tai immunosuppressiopotilaat,
14. Toisen tutkimusaineen käyttö 6 kuukauden sisällä seulonnasta ja koko tutkimuksen ajan,
15. Nykyinen alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö, jonka tutkija on arvioinut mahdollisesti häiritsevän noudattamista,
16. Naiset, jotka imettävät, raskaana tai saattavat haluta tulla raskaaksi tutkimuksen aikana,
17. Naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät halunneet pidättäytyä munasolujen luovuttamisesta ja koeputkihedelmöityksestä viimeisen tutkimuslääkeannoksen aikana ja vähintään 7 päivää sen jälkeen. Miespuoliset koehenkilöt, jotka eivät halua pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta viimeisen tutkimuslääkkeen aikana ja vähintään 7 päivää sen jälkeen,
18. Mikä tahansa sairaus, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkimuksen tavoitteiden tai koehenkilöiden turvallisuuden arviointia.