ANRS HB07 IP-Cure-B Proof of Concept (PoC) klinikai vizsgálat. A máj immunrendszerének oktatása TLR8 stimulációval, majd a NUC abbahagyásával (IP-CURE-B)

Bevételi kritériumok:

1. HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegek dokumentált NUC-ja ≥ 3 évig HBV DNS LLOQ-val, polimeráz láncreakcióval (PCR) végzett lokális assay-vel, legalább évente dokumentálva az elmúlt 3 évben. A NUC csak tenofovir-dizoproxil-fumarátot (TDF), tenofovir-alafemanid-fumarátot (TAF) vagy entekavirt tartalmazhat,
2. HBsAg ≥ 100 NE/mL, de < vagy = 3000 NE/mL a szűréskor,
3. 18 és 70 év közötti (beleértve) férfi és női alanyok a szűrés napján,
4. Ultrahang, számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a szűrés dátumától számított 6 hónapon belül hepatocelluláris karcinóma (HCC) bizonyítéka nélkül,
5. A szűrés során előrehaladott fibrózisra vagy cirrózisra nem utaló jel: elasztográfia (Fibroscan) érték ≤ 9 kPa és ultrahang cirrhosis jele nélkül és vérlemezkék száma ≥ 150x109/l,
6. Nincs bizonyíték előrehaladott fibrózisra vagy cirrhosisra a NUC-terápia megkezdése előtt,
7. HBV DNS < 20 NE/mL a szűréskor,
8. ALT-szintek a helyi labor normál tartományában (< ULN) a szűréskor,
9. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt (fogamzóképes korú nők esetében), amelyet az IMP első adagját megelőző 24 órán belül dokumentáltak. Ha a vizelet terhességi tesztje pozitív, utólagos szérumvizsgálat szükséges a megerősítéshez,

10. A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük a szűrésből származó, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálati időszak teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 7 napig. A fogamzóképes korban lévő női partnerekkel rendelkező férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy ők vagy partnereik rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a szűrésből a vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 7 napig.

    1. A fogamzóképes korú nők olyan szexuálisan érett nők, akiken nem estek át kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás; vagy akik nem voltak posztmenopauzában (azaz egyáltalán nem menstruáltak) legalább 1 éve.
    2. A hormonális fogamzásgátlót nem használó rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a méhen belüli eszköz, a petevezeték sterilizálása, az Essure mikrobetét rendszer; férfi partner sterilizálása; vagy teljes absztinencia a heteroszexuális érintkezéstől, ha ez az alany preferált és szokásos életmódja. Megjegyzés: A kettős gát módszere (pl. szintetikus óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid habbal, krémmel vagy géllel), időszakos absztinencia (például naptári, tüneti, ovuláció utáni), elvonás (coitus interruptus), laktációs amenorrhoea módszer, és csak a spermicid nem fogadható el rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerként.
11. Szűrő elektrokardiogram (EKG) klinikailag jelentős eltérések nélkül, és QTcF intervallummal (QT Fridericia képletével korrigált) ≤ 450 msec férfiaknál és ≤ 470 msec nőknél,
12. Hajlandónak és képesnek kell lennie minden tanulmányi követelménynek megfelelni,
13. Képesnek kell lennie arra, hogy megértse és aláírja az írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot (ICF),
14. Egészségbiztosítással rendelkező résztvevő (ha a helyi szabályozás ezt kéri)

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen májbetegség dekompenzációja az anamnézisben, beleértve az ascites, encephalopathia és gyomor-bélrendszeri vérzést,
2. a nyelőcső- és/vagy gyomorvarix bármely jele,

3. Laboratóriumi paraméterek nem a meghatározott küszöbértékeken belül:

   1. Fehérvérsejtek < 4000 sejt/μL (< 4,0×109/L);
   2. Hemoglobin < 11 g/dl (< 110 g/L) nőknél, < 13 g/dl (< 130 g/L) férfiaknál;
   3. Vérlemezkék < 130 000 μL-enként (< 130×109/L);
   4. albumin < 3,5 g/dl (< 35 g/l);
   5. Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5;
   6. Összes bilirubin > 1,2 mg/dL (> 20,52 μmol/L). Megjegyzés: emelkedett indirekt bilirubinszinttel és ismert Gilbert-kórban szenvedő alanyok is bevonhatók, ha a direkt bilirubin a normál határokon belül van.
   7. alfa-fetoprotein (AFP) > 20 ng/ml;
   8. Kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault módszerrel) < 60 ml/perc;
4. Egyidejű fertőzés hepatitis C vírussal (HCV) (antitestek HCV-pozitívak), 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) (HIV-pozitív antitestek) vagy hepatitis D vírussal (HDV) (anti-HDV-pozitív antitestek),
5. Hepatocelluláris karcinóma bizonyítéka, története vagy gyanúja,
6. Rosszindulatú daganat a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve a sebészi eltávolítással gyógyítható specifikus daganatokat (bazális sejtes bőrrák stb.). Megjegyzés: az esetleges rosszindulatú daganatok vizsgálata alatt álló alanyok nem jogosultak.
7. súlyos szív- és érrendszeri, tüdő- vagy neurológiai betegség,
8. szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantációt kapott,
9. A szűrést követő 3 hónapon belül megkapták, vagy várhatóan hosszan tartó terápiában részesülnek immunmodulátorokkal (pl. kortikoszteroidokkal, anti-TNF) vagy biológiai szerekkel (pl. monoklonális antitest, IFN),
10. Azok az alanyok, akik jelenleg olyan gyógyszer(eke)t szednek, amelyek a szerves aniont szállító polipeptid 1-en (OATP1) keresztül szállítódnak, beleértve, de nem kizárólagosan: atazanavir, rifampin, ciklosporin, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir és szakinavir,

11. Egyidejű kezelés a következő gyógyszerekkel (ha a kiindulási vizit előtt 21 napon belül és a kezelés végéig plusz 7 nap)/diéta:

    1. Hematológiai stimuláló szerek (pl. erythropoiesis-stimuláló szerek; granulocita kolónia stimuláló faktor [GCSF]; és trombopoietin [TPO] mimetikumok),
    2. Erős CYP3A4 gátlók vagy induktorok, beleértve, de nem kizárólagosan a gombaellenes szerek (flukonazol, ketokonazol…), antibiotikumok (telitromicin, rifabutin, rifampicin…), orbáncfű, grapefruitlé, görcsoldó szerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) stb.
    3. Immunszuppresszánsok (kivéve a prednizon rövid távú szteroid kitörését [≤ 1 hét használat]) és citotoxikus gyógyszerek,
12. Ismert túlérzékenység vagy rezisztencia a vizsgált gyógyszerekkel vagy a készítmény segédanyagaival szemben,
13. Autoimmun betegségek (pl. szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, autoimmun hepatitis, sarcoidosis, enyhébb súlyosságú pikkelysömör, autoimmun uveitis), rosszul kontrollált diabetes mellitus, jelentős pszichiátriai betegség, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, hemoglobinopathia diagnózisa , retinabetegség vagy immunszupprimált betegek,
14. Más vizsgálati szer alkalmazása a szűrést követő 6 hónapon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt,
15. A nyomozó megítélése szerint a jelenlegi alkohol- vagy kábítószer-visszaélés potenciálisan zavarhatja a megfelelést,
16. Nők, akik szoptatnak, terhesek vagy teherbe kívánnak esni a vizsgálat során,
17. Női alanyok, akik nem hajlandók tartózkodni a petesejt adományozásától és az in vitro megtermékenyítéstől az utolsó vizsgálati gyógyszeradag alatt és azt követően legalább 7 napig. Férfi alanyok, akik nem hajlandók tartózkodni a spermaadástól az utolsó vizsgálati gyógyszer bevétele alatt és azt követően legalább 7 napig,
18. Minden olyan egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálati célok értékelését vagy az alanyok biztonságát.