Ensayo clínico de prueba de concepto (PoC) de ANRS HB07 IP-Cure-B. Educación del entorno inmunológico del hígado a través de la estimulación TLR8 seguida de la interrupción de NUC (IP-CURE-B)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con CHB HBeAg negativo en NUC documentado durante ≥ 3 años con LLOQ de ADN del VHB mediante ensayo local por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) documentado al menos una vez al año durante los últimos 3 años. NUC puede incluir solo fumarato de disoproxil de tenofovir (TDF), fumarato de alafemanida de tenofovir (TAF) o entecavir,
2. HBsAg ≥ 100 UI/ml pero < o = 3000 UI/ml en la selección,
3. Sujetos masculinos y femeninos de 18 a 70 años (inclusive) el día de la selección,
4. Ultrasonido, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de selección sin evidencia de carcinoma hepatocelular (HCC),
5. Sin evidencia de fibrosis avanzada o cirrosis en la selección: valor de elastografía (Fibroscan) ≤ 9 kPa y ecografía sin ningún signo de cirrosis y plaquetas ≥ 150x109/L,
6. No hay evidencia de fibrosis avanzada o cirrosis antes del inicio de la terapia NUC,
7. ADN del VHB < 20 UI/ml en la selección,
8. Niveles de ALT dentro del rango normal del laboratorio local (<LSN) en la selección,
9. Prueba de embarazo negativa en orina o suero (para mujeres en edad fértil) documentada dentro del período de 24 horas antes de la primera dosis de IMP. Si la prueba de embarazo en orina es positiva, se requiere una prueba de suero de seguimiento para su confirmación.

10. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección durante todo el período del estudio y durante los 7 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar que ellos o sus parejas utilizarán un método anticonceptivo altamente eficaz de detección durante todo el período de estudio y durante 7 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

    1. Las mujeres en edad fértil son mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a ovariectomía o histerectomía bilaterales; o que no hayan sido posmenopáusicas (es decir, que no hayan menstruado en absoluto) durante al menos 1 año.
    2. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos que no utilicen anticonceptivos hormonales serán el dispositivo intrauterino, la esterilización tubárica, el sistema de microinsertos Essure; esterilización de la pareja masculina; o abstinencia total de relaciones heterosexuales, cuando éste sea el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Nota: El método de doble barrera (p. ej., preservativos sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida), abstinencia periódica (como calendario, sintotérmica, posovulación), abstinencia (coitus interruptus), amenorrea de la lactancia y el espermicida solo no son aceptables como métodos anticonceptivos altamente efectivos.
11. Electrocardiograma (ECG) de detección sin anomalías clínicamente significativas y con intervalo QTcF (QT corregido con la fórmula de Fridericia) ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres,
12. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los requisitos de estudio,
13. Debe tener la capacidad de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (ICF),
14. Participante cubierto por Seguro de Salud (cuando así lo requiera la normativa local)

Criterio de exclusión:

1. Cualquier historial de descompensación de enfermedad hepática, incluidos antecedentes de ascitis, encefalopatía y hemorragia gastrointestinal,
2. Cualquier signo de várices esofágicas y/o gástricas,

3. Parámetros de laboratorio fuera de los umbrales definidos:

   1. Glóbulos blancos < 4000 células/μL (< 4,0×109/L);
   2. Hemoglobina < 11 g/dL (< 110 g/L) para mujeres, < 13 g/dL (< 130 g/L) para hombres;
   3. Plaquetas < 130.000 por μL (< 130×109/L);
   4. Albúmina < 3,5 g/dL (< 35 g/L);
   5. Razón internacional normalizada (INR) > 1,5;
   6. Bilirrubina total > 1,2 mg/dL (> 20,52 μmol/L). Nota: los sujetos con bilirrubina indirecta elevada y enfermedad de Gilbert conocida pueden incluirse si la bilirrubina directa está dentro de los límites normales.
   7. Alfafetoproteína (AFP) > 20 ng/mL;
   8. Depuración de creatinina (mediante el método de Cockcroft-Gault) < 60 ml/min;
4. Coinfección con el virus de la hepatitis C (VHC) (anticuerpos anti-VHC positivos), virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (anticuerpos anti-VIH positivos) o virus de la hepatitis D (VHD) (anticuerpos anti-VHD positivos),
5. Evidencia o antecedentes o sospecha de carcinoma hepatocelular,
6. Malignidad dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de cánceres específicos que se curan mediante resección quirúrgica (cáncer de piel de células basales, etc.). Nota: los sujetos en evaluación por posible malignidad no son elegibles.
7. Enfermedad cardiovascular, pulmonar o neurológica importante,
8. Recibió un trasplante de órgano sólido o de médula ósea,
9. Recibido dentro de los 3 meses posteriores a la selección o que se espera que reciba una terapia prolongada con inmunomoduladores (p. ej., corticosteroides, anti-TNF) o productos biológicos (p. ej., anticuerpo monoclonal, IFN),
10. Sujetos que actualmente toman medicamentos que se transportan a través del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1 (OATP1), incluidos, entre otros: atazanavir, rifampicina, ciclosporina, eltrombopag, gemfibrozilo, lopinavir/ritonavir y saquinavir,

11. Tratamiento concomitante con los siguientes medicamentos (si se toman dentro de los 21 días anteriores a la visita inicial hasta el final del tratamiento más 7 días)/dieta:

    1. Agentes estimulantes hematológicos (p. ej., agentes estimulantes de la eritropoyesis, factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF] y miméticos de trombopoyetina [TPO]),
    2. Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, antifúngicos (fluconazol, ketoconazol...), antibióticos (telitromicina, rifabutina, rifampicina...), hierba de San Juan, zumo de pomelo, anticonvulsivos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína...), etc.
    3. Inmunosupresores (excepto el uso a corto plazo de prednisona como una ráfaga de esteroides [≤ 1 semana de uso]) y medicamentos citotóxicos,
12. Hipersensibilidad conocida o resistencia a los fármacos del estudio o a los excipientes de la formulación,
13. Diagnóstico de enfermedad autoinmune (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis autoinmune, sarcoidosis, psoriasis de gravedad mayor que leve, uveítis autoinmune), diabetes mellitus mal controlada, enfermedad psiquiátrica significativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, hemoglobinopatía , enfermedad de la retina o pacientes inmunodeprimidos,
14. Uso de otro agente en investigación dentro de los 6 meses posteriores a la selección y durante toda la duración del ensayo,
15. El abuso actual de alcohol o sustancias juzgado por el Investigador para interferir potencialmente con el cumplimiento,
16. Mujeres que estén amamantando, embarazadas o que deseen quedar embarazadas durante el estudio,
17. Sujetos femeninos que no deseen abstenerse de la donación de óvulos y la fertilización in vitro durante y hasta al menos 7 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Sujetos masculinos que no deseen abstenerse de la donación de esperma durante y hasta al menos 7 días después del último fármaco del estudio,
18. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación de los objetivos del estudio o la seguridad de los sujetos.