ANRS HB07 IP-Cure-B Proof of Concept (PoC) klinisk forsøg. Uddannelse af leverens immunmiljø gennem TLR8-stimulering efterfulgt af NUC-seponering (IP-CURE-B)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med HBeAg negativ CHB på dokumenteret NUC i ≥ 3 år med HBV DNA LLOQ ved lokal assay ved polymerasekædereaktion (PCR) dokumenteret mindst årligt over de sidste 3 år. NUC kan kun omfatte tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), tenofoviralafemanidfumarat (TAF) eller entecavir,
2. HBsAg ≥ 100 IE/ml, men < eller = 3.000 IE/mL ved screening,
3. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 70 år (inklusive) på screeningsdagen,
4. Ultralyd, computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 6 måneder efter screeningsdatoen uden tegn på hepatocellulært karcinom (HCC),
5. Ingen tegn på fremskreden fibrose eller skrumpelever ved screening: elastografi (fibroscan) værdi ≤ 9 kPa og ultralyd uden tegn på skrumpelever og blodplader ≥ 150x109/L,
6. Ingen tegn på fremskreden fibrose eller skrumpelever før påbegyndelse af NUC-behandling,
7. HBV DNA < 20 IE/ml ved screening,
8. ALAT-niveauer inden for normalområdet for det lokale laboratorium (< ULN) ved screening,
9. Negativ urin- eller serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) dokumenteret inden for 24-timersperioden forud for den første dosis IMP. Hvis uringraviditetstesten er positiv, er en opfølgende serumtest nødvendig for bekræftelse,

10. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra screening gennem hele undersøgelsesperioden og i 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere, at de eller deres partnere vil bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra screening gennem hele undersøgelsesperioden og i 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    1. Kvinder i den fødedygtige alder er seksuelt modne kvinder, som ikke har gennemgået bilateral ooforektomi eller hysterektomi; eller som ikke har været postmenopausale (dvs. som slet ikke har haft menstruation) i mindst 1 år.
    2. Meget effektive præventionsmetoder, der ikke bruger hormonelle præventionsmidler, vil være intrauterin enhed, tubal sterilisering, Essure mikroindsatssystem; mandlig partner sterilisering; eller total afholdenhed fra heteroseksuelt samleje, når dette er emnets foretrukne og sædvanlige livsstil. Bemærk: Dobbeltbarrieremetoden (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel), periodisk abstinens (såsom kalender, symptotermisk, post-ægløsning), abstinenser (coitus interruptus), amenoré metode, og kun sæddræbende midler er ikke acceptable som højeffektive præventionsmetoder.
11. Screening af elektrokardiogram (EKG) uden klinisk signifikante abnormiteter og med QTcF-interval (QT korrigeret ved hjælp af Fridericias formel) ≤ 450 msek for mænd og ≤ 470 msek for kvinder,
12. Skal være villig og i stand til at overholde alle studiekrav,
13. Skal have evnen til at forstå og underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF),
14. Deltager dækket af sygesikring (når det anmodes om af lokale regler)

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver historie med dekompensation af leversygdom, herunder ascites, encefalopati og gastrointestinal blødning,
2. Ethvert tegn på esophageal og/eller gastriske varicer,

3. Laboratorieparametre ikke inden for definerede tærskler:

   1. Hvide blodlegemer < 4.000 celler/μL (< 4,0×109/L);
   2. Hæmoglobin < 11 g/dL (< 110 g/L) for kvinder, < 13 g/dL (< 130 g/L) for mænd;
   3. Blodplader < 130.000 pr. μL (< 130×109/L);
   4. Albumin < 3,5 g/dL (< 35 g/L);
   5. International normaliseret ratio (INR) > 1,5;
   6. Total bilirubin > 1,2 mg/dL (> 20,52 μmol/L). Bemærk: forsøgspersoner med forhøjet indirekte bilirubin og kendt Gilberts sygdom kan inkluderes, hvis direkte bilirubin er inden for normale grænser.
   7. Alfa-føtoprotein (AFP) > 20 ng/ml;
   8. Kreatininclearance (ved brug af Cockcroft-Gault-metoden) < 60 ml/min;
4. Samtidig infektion med hepatitis C-virus (HCV) (antistoffer anti-HCV-positive), human immundefektvirus type 1 (HIV-1) (antistoffer anti-HIV-positive) eller hepatitis D-virus (HDV) (antistoffer anti-HDV-positive),
5. Beviser eller historie eller mistanke om hepatocellulært karcinom,
6. Malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af specifikke kræftformer, der helbredes ved kirurgisk resektion (basalcellehudkræft osv.). Bemærk: forsøgspersoner under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalificerede.
7. Betydelig kardiovaskulær, lunge- eller neurologisk sygdom,
8. Modtaget solid organ- eller knoglemarvstransplantation,
9. Modtaget inden for 3 måneder efter screening eller forventes at modtage langvarig behandling med immunmodulatorer (f.eks. kortikosteroider, anti-TNF) eller biologiske lægemidler (f.eks. monoklonalt antistof, IFN),
10. Forsøgspersoner, der i øjeblikket tager medicin(er), der transporteres gennem organisk aniontransporterende polypeptid 1 (OATP1), inklusive, men ikke begrænset til: atazanavir, rifampin, cyclosporin, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir og saquinavir,

11. Samtidig behandling med følgende medicin (hvis taget inden for 21 dage før baseline-besøget til slutningen af ​​behandlingen plus 7 dage)/diæt:

    1. Hæmatologiske stimulerende midler (f.eks. erytropoiese-stimulerende midler; granulocytkolonistimulerende faktor [GCSF]; og trombopoietin [TPO] mimetika),
    2. Potente CYP3A4-hæmmere eller -induktorer, herunder men ikke begrænset til svampedræbende midler (fluconazol, ketoconazol...), antibiotika (telithromycin, rifabutin, rifampicin...), perikon, grapefrugtjuice, antikonvulsiva (carbamazepin, phenobarbital, phen, phen...) osv.
    3. Immunsuppressiv (undtagen kortvarig brug af prednison som et steroidudbrud [≤ 1 uges brug]) og cytotoksisk medicin,
12. Kendt overfølsomhed eller resistens over for undersøgelseslægemidler eller formuleringshjælpestoffer,
13. Diagnose af autoimmun sygdom (f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun hepatitis, sarkoidose, psoriasis af mere end mild sværhedsgrad, autoimmun uveitis), dårligt kontrolleret diabetes mellitus, signifikant psykiatrisk obstruktiv pulmonal sygdom, alvorlig hæmpatisk lungesygdom , nethindesygdom eller immunsupprimerede patienter,
14. Brug af et andet forsøgsmiddel inden for 6 måneder efter screening og under hele forsøgets varighed,
15. Nuværende alkohol- eller stofmisbrug vurderet af efterforskeren til potentielt at forstyrre overholdelse,
16. Kvinder, der ammer, er gravide eller måske ønsker at blive gravide under undersøgelsen,
17. Kvindelige forsøgspersoner, der ikke er villige til at afstå fra ægdonation og in vitro-fertilisering under og indtil mindst 7 dage efter den sidste lægemiddeldosis i undersøgelsen. Mandlige forsøgspersoner, der ikke er villige til at afstå fra sæddonation under og indtil mindst 7 dage efter det sidste forsøgslægemiddel,
18. Enhver medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening kunne forstyrre evalueringen af ​​forsøgets mål eller sikkerheden for forsøgspersonerne.