ANRS HB07 IP-Cure-B Proof of Concept (PoC) Klinische Studie. Bildung der Leber-Immunumgebung durch TLR8-Stimulation, gefolgt von NUC-Abbruch (IP-CURE-B)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit HBeAg-negativer CHB auf dokumentierter NUC für ≥ 3 Jahre mit HBV-DNA-LLOQ durch lokalen Assay durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), dokumentiert mindestens jährlich in den letzten 3 Jahren. NUC kann nur Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), Tenofoviralafemanidfumarat (TAF) oder Entecavir enthalten,
2. HBsAg ≥ 100 IE/ml, aber < oder = 3.000 IE/ml beim Screening,
3. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 70 Jahren (einschließlich) am Tag des Screenings,
4. Ultraschall, Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Datum ohne Nachweis eines hepatozellulären Karzinoms (HCC),
5. Kein Hinweis auf fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose beim Screening: Elastographie (Fibroscan)-Wert ≤ 9 kPa und Ultraschall ohne Zeichen einer Zirrhose und Blutplättchen ≥ 150 x 109/L,
6. Kein Hinweis auf fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose vor Beginn der NUC-Therapie,
7. HBV-DNA < 20 IE/ml beim Screening,
8. ALT-Werte im normalen Bereich des örtlichen Labors (< ULN) beim Screening,
9. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter), dokumentiert innerhalb von 24 Stunden vor der ersten IMP-Dosis. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv ist, ist ein Follow-up-Serumtest zur Bestätigung erforderlich,

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode aus dem Screening während des gesamten Studienzeitraums und für 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, dass sie oder ihre Partner während des gesamten Studienzeitraums und für 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode aus dem Screening anwenden.

    1. Frauen im gebärfähigen Alter sind geschlechtsreife Frauen, die sich keiner bilateralen Ovarektomie oder Hysterektomie unterzogen haben; oder die seit mindestens 1 Jahr nicht postmenopausal waren (dh die überhaupt keine Menstruation hatten).
    2. Hochwirksame Verhütungsmethoden, die keine hormonellen Verhütungsmittel verwenden, sind Intrauterinpessare, Tubensterilisation, Essure-Mikroinsert-System; Sterilisation des männlichen Partners; oder völlige Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Subjekts ist. Hinweis: Die Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel), periodische Abstinenz (z. B. Kalender, symptothermal, nach dem Eisprung), Entzug (coitus interruptus), Laktationsamenorrhoe Verhütungsmethode und Spermizid allein sind als hochwirksame Verhütungsmethoden nicht akzeptabel.
11. Screening-Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch signifikante Anomalien und mit QTcF-Intervall (QT korrigiert nach Fridericias Formel) ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen,
12. muss bereit und in der Lage sein, alle Studienanforderungen zu erfüllen,
13. Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) zu verstehen und zu unterzeichnen,
14. Krankenversicherter Teilnehmer (sofern von den örtlichen Vorschriften gefordert)

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Vorgeschichte von Dekompensation einer Lebererkrankung, einschließlich Vorgeschichte von Aszites, Enzephalopathie und gastrointestinalen Blutungen,
2. Jedes Anzeichen von Ösophagus- und/oder Magenvarizen,

3. Laborparameter außerhalb definierter Grenzwerte:

   1. Weiße Blutkörperchen < 4.000 Zellen/μl (< 4,0 × 109/l);
   2. Hämoglobin < 11 g/dL (< 110 g/L) für Frauen, < 13 g/dL (< 130 g/L) für Männer;
   3. Blutplättchen < 130.000 pro μl (< 130 × 109/l);
   4. Albumin < 3,5 g/dl (< 35 g/l);
   5. International normalisierte Ratio (INR) > 1,5;
   6. Gesamtbilirubin > 1,2 mg/dl (> 20,52 μmol/l). Hinweis: Personen mit erhöhtem indirektem Bilirubin und bekannter Gilbert-Krankheit können eingeschlossen werden, wenn das direkte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt.
   7. Alpha-Fetoprotein (AFP) > 20 ng/ml;
   8. Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Methode) < 60 ml/min;
4. Co-Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Antikörper anti-HCV positiv), dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) (Antikörper anti-HIV positiv) oder dem Hepatitis D-Virus (HDV) (Antikörper anti-HDV positiv),
5. Nachweis oder Anamnese oder Verdacht auf hepatozelluläres Karzinom,
6. Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme bestimmter Krebsarten, die durch chirurgische Resektion geheilt werden (Basalzell-Hautkrebs usw.). Hinweis: Patienten, die auf mögliche Malignität untersucht werden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder neurologische Erkrankung,
8. Erhaltene Organ- oder Knochenmarktransplantation,
9. Innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening erhalten oder voraussichtlich eine längere Therapie mit Immunmodulatoren (z. B. Kortikosteroiden, Anti-TNF) oder Biologika (z. B. monoklonaler Antikörper, IFN) erhalten,
10. Probanden, die derzeit Medikamente einnehmen, die durch organische Anionen transportierendes Polypeptid 1 (OATP1) transportiert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Atazanavir, Rifampin, Cyclosporin, Eltrombopag, Gemfibrozil, Lopinavir/Ritonavir und Saquinavir,

11. Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden Medikamenten (bei Einnahme innerhalb von 21 Tagen vor dem Basisbesuch bis zum Ende der Behandlung plus 7 Tage)/Diät:

    1. Hämatologische stimulierende Mittel (z. B. Erythropoese-stimulierende Mittel; Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GCSF]; und Thrombopoietin [TPO]-Mimetika),
    2. Potente CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol…), Antibiotika (Telithromycin, Rifabutin, Rifampicin…), Johanniskraut, Grapefruitsaft, Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin…) usw.,
    3. Immunsuppressiva (außer kurzfristige Anwendung von Prednison als Steroidschub [≤ 1 Woche Anwendung]) und zytotoxische Medikamente,
12. Bekannte Überempfindlichkeit oder Resistenz gegen Studienmedikamente oder Formulierungshilfsstoffe,
13. Diagnose einer Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, autoimmune Hepatitis, Sarkoidose, Psoriasis von mehr als leichtem Schweregrad, autoimmune Uveitis), schlecht eingestellter Diabetes mellitus, schwere psychiatrische Erkrankung, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Hämoglobinopathie , Netzhauterkrankungen oder immunsupprimierte Patienten,
14. Verwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening und während der gesamten Dauer der Studie,
15. Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Einschätzung des Ermittlers möglicherweise die Compliance beeinträchtigt,
16. Frauen, die stillen, schwanger sind oder während der Studie schwanger werden möchten,
17. Weibliche Probanden, die nicht bereit sind, während und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Eizellspende und In-vitro-Fertilisation zu verzichten. Männliche Probanden, die nicht bereit sind, während und bis mindestens 7 Tage nach der letzten Studienmedikation auf eine Samenspende zu verzichten,
18. Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienziele oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen könnte.