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ANRS HB07 IP-Cure-B 概念実証 (PoC) 臨床試験。 TLR8 刺激とそれに続く NUC 中止による肝臓免疫環境の教育 (IP-CURE-B)

2022年3月11日 更新者：ANRS, Emerging Infectious Diseases
ANRS HB07 IP-cure-B 研究は、HBeAg 陰性のウイルス抑制非肝硬変 CHB 患者における概念実証第 II 相臨床試験です。 NUCを停止するか、SLGN投与後にNUCを停止すると、標準治療のCHB治療と比較してHBsAgの低下率が増加するかどうかを調査します.

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

疫学

慢性 B 型肝炎 (CHB) は、世界中の主要な公衆衛生上の問題であり、慢性肝疾患、肝硬変、肝細胞癌 (HCC) の主な原因の 1 つです。 肝臓がんは世界のがんによる死亡原因の第 3 位であり、HBV が蔓延している地域で最も高い疾病負担が見られます。

WHO は、2015 年には 2 億 5,700 万人が CHB 感染症 (B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性と定義) を患っており、世界的な有病率は 3.9% であり、地理的なばらつきがかなり大きいと推定しています。 2015 年には、B 型肝炎による推定 887,000 人の死亡があり、そのほとんどが肝硬変と HCC によるもので、世界の死亡原因の上位 20 位にランクインしています。

2016 年の時点で、2,700 万人 (B 型肝炎に感染していると推定される全人口の 10.5%) が感染を認識しており、診断された人のうち 450 万人 (16.7%) が治療を受けていました。

CHB治療の標準治療

経口投与される Nucleos(t)ide (NUC) 類似体は、診断アッセイの定量化の下限を下回る血清 HBV DNA の減少によって定義されるウイルス複製の永続的な抑制を提供する、CHB の標準治療です。 大多数の患者 (> 95%) で観察される NUC 誘発ウイルス抑制は、長期的な臨床的利益をもたらし、肝合併症のリスクを低減します。つまり、i) 肝線維症の進行、ii) 肝代償不全のリスクを低減します。既存の肝硬変を有する患者、およびiii) HCCの発症。 ただし、NUC による治療は、長期間の投与後でも、HBsAg のクリアランスと HBsAb へのセロコンバージョンをもたらすことはめったにありません。 厳選された患者集団では、5 年間のテノホビル ジソプロキシル フマル酸 (TDF) 投与後に HBsAg 喪失率が 10% に達することがあります。

セロコンバージョンの有無にかかわらず、HBsAgクリアランス率を高める新しい治療オプションが必要です。 このような治療により、患者は生涯にわたる経口抗ウイルス療法を中止することができ、限られた期間の治療で機能的治癒の選択肢が提供されます。 治療期間が限定された治療法は、現在の臨床診療ガイドラインによって利用可能な治療法による治療に現在適格と見なされていない患者を含む、HBV の慢性感染患者のより広い集団に適用できると予想されます。 例えば、免疫寛容患者および非活動性キャリアは、現在の治療適応症には該当しません。 HBsAg 喪失率を高めることを目的としたさまざまな治療戦略、現在利用可能な医薬品のさまざまなレジメン、または新しい直接作用型抗ウイルス薬や免疫調節薬を含むレジメンが検討されています。

HBV 感染に対する宿主の免疫応答は、急性感染が解消されるか慢性化するかにおいて極めて重要な役割を果たします。 また、ウイルスのミニ染色体として機能する肝臓内のウイルス cccDNA の制御にも極めて重要です。 急性感染後に自発的に HBV 感染を解消できる個人は、活発なポリクローナル HBV 特異的 CD8+ および CD4+ T 細胞応答を示し、微量の肝内 cccDNA を維持します。 対照的に、CHB は、限定的で機能不全の CD8+ T 細胞応答、障害のあるナチュラル キラー (NK) 細胞の抗ウイルス機能、転写的に活性な cccDNA の持続性、および活性なウイルス複製と関連しています。 機能的治癒を達成するために調査中の新しいアプローチには、ウイルス複製サイクルの直接阻害、cccDNA のターゲティング、および抗ウイルス免疫応答の刺激が含まれます。

裁判の理由

ANRS HB07 IP-cure-B 研究は、HBeAg 陰性のウイルス抑制非肝硬変 CHB 患者における概念実証第 II 相臨床試験です。 NUCを停止するか、SLGN投与後にNUCを停止すると、標準治療のCHB治療と比較してHBsAgの低下率が増加するかどうかを調査します. 探索的分析は、肝臓の免疫環境の変化が HBsAg 低下の原因であるかどうかを解明するのに役立ちます。

ANRS HB07 IP-Cure-B PoC 臨床試験は、ウイルスが抑制された HBeAg 陰性の CHB 被験者を対象に実施され、SLGN に関連する安全性リスクを最小限に抑え、有効性の利点を最大化します。 彼らは NUC 療法下で長期のウイルス抑制を達成するため、これらの被験者は血清中の HBV DNA レベルが低く、HBV 抗原、特に HBsAg の発現も低くなります。 HBsAgレベルが低い慢性抑制抗ウイルス療法を受けている患者では、CHB患者の免疫応答性が改善されるという観察によって示唆されるように、ウイルスが抑制された集団はSLGNに反応する可能性が高くなる可能性があります。 注目すべきは、安全性をさらに最大化するために、優れた肝予備能を持つ被験者、つまり肝機能検査が正常な非肝硬変患者のみがこの研究に含まれることです。 さらに、正常な肝機能を持つウイルス抑制患者では、肝酵素の変化は解釈が容易になります。

HBsAg レベルが低い患者は、NUC 停止後に HBsAg を失う可能性が高いため、同様の推論が NUC 停止戦略に適用されます。 EASL 臨床診療ガイドラインに従って、広範な肝線維症のない患者の登録は、NUC 離脱後の重度の ALT フレアのリスクも最小限に抑えます。

裁判の仮説

この試験でテストされた仮説は、CHB 患者における NUC 戦略の停止と SLGN 投与の以前の臨床調査に基づいて構築されています。

したがって、研究者らは、SLGN 投与によって誘発される肝臓の免疫環境の変化が、NUC 離脱によって誘発される免疫応答の変化を増幅し、有効な肝内自然免疫と HBV 特異的 T 細胞応答の回復につながると期待しています。 この PoC 臨床試験では、研究者は HBeAg 陰性のウイルス抑制 HBV 患者において、TLR8 アゴニスト (SLGN) 治療とそれに続く NUC 中止が HBsAg 低下率を増加させることができるかどうかを調査します。

研究の種類

介入

入学 (予想される)

100

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • イタリア
      • Milan、イタリア、20122
        • まだ募集していません
        • Gastroenterology and Hepatology Division, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
        • コンタクト：
          • Pietro LAMPERTICO, MD
      • Parma、イタリア、43126
        • まだ募集していません
        • Department of General and Specialized Medical AreaAzienda Ospedaliera, University Hospital of Parma
        • コンタクト：
          • Carlo FERRARI, MD
  • スペイン
      • Barcelona、スペイン、08035
        • まだ募集していません
        • Internal Medicine and Hepatology, Vall d'Hebron University Hospital
        • コンタクト：
          • Maria BUTI, MD
  • ドイツ
      • Freiburg、ドイツ、79106
        • まだ募集していません
        • Department of Internal Medicine Clinic for Internal Medicine II - Gastroenterology, Hepatology, Endocrinology and Infectiology, Universitat Klinikum in Freiburg
        • コンタクト：
          • Christoph NEUMANN
  • フランス
      • Lyon、フランス、69004
        • 募集
        • Hepatology Department, Hospices Civils de Lyon
        • コンタクト：
          • Fabien ZOULIM, MD
      • Marseille、フランス、13008
        • 募集
        • Hepato-gastroenterology department, Hôpital Saint-Joseph
        • コンタクト：
          • Marc BOURLIERE, MD
      • Nancy、フランス、54500
        • 募集
        • Service d'Hépato-gastroentérologie, Hôpital de Brabois
        • コンタクト：
          • Jean-Pierre BRONOWICKI, MD
      • Paris、フランス、75013
        • 募集
        • Service d'hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié Salpêtrière
        • コンタクト：
          • Vlad RIATZU, MD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～70年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. 記録されたNUCで3年以上HBeAg陰性CHBを有する患者で、過去3年間で少なくとも毎年記録されたポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるローカルアッセイによるHBV DNA LLOQ。 NUC には、フマル酸テノホビル ジソプロキシル (TDF)、フマル酸テノホビル アラフェマニド (TAF)、またはエンテカビルのみを含めることができます。
  2. -HBsAg ≥ 100 IU/mL であるが、スクリーニング時に < または = 3,000 IU/mL、
  3. スクリーニング当日の年齢が18歳以上70歳以下の男女
  4. -超音波、コンピューター断層撮影（CT）スキャン、または磁気共鳴画像法（MRI）で、スクリーニング日から6か月以内に肝細胞癌（HCC）の証拠がない、
  5. -スクリーニング時に進行した線維症または肝硬変の証拠がない：エラストグラフィー（Fibroscan）値≤9 kPaおよび肝硬変の兆候のない超音波検査および血小板≧150x109 / L、
  6. NUC療法の開始前に進行した線維症または肝硬変の証拠はありません。
  7. -スクリーニング時のHBV DNA <20 IU / mL、
  8. -スクリーニング時のローカルラボの正常範囲内のALTレベル（<ULN）、
  9. -IMPの初回投与前の24時間以内に記録された尿または血清妊娠検査（出産の可能性のある女性の場合）が陰性。 尿妊娠検査が陽性の場合は、確認のためにフォローアップの血清検査が必要です。

  10. 出産の可能性のある女性は、調査期間中および治験薬の最終投与後7日間、スクリーニングから非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 妊娠の可能性がある女性パートナーを持つ男性は、彼らまたは彼らのパートナーが、調査期間中および治験薬の最終投与後7日間、スクリーニングによる非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

    1. 出産の可能性のある女性は性的に成熟した女性で、両側卵巣摘出術または子宮摘出術を受けていません。または、少なくとも 1 年間閉経していない (つまり、まったく月経がない) 人。
    2. ホルモン避妊薬を使用しない非常に効果的な避妊方法は、子宮内避妊器具、卵管滅菌、Essure マイクロインサート システムです。男性パートナーの不妊手術;または異性愛者の性交からの完全な禁欲。 注：ダブルバリア法（合成コンドーム、横隔膜、または殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを備えた子宮頸部キャップなど）、定期的な禁欲（カレンダー、症候性体温、排卵後など）、離脱（性交中断）、授乳性無月経方法、および殺精子剤のみは、非常に効果的な避妊方法として受け入れられません。
  11. -心電図（ECG）のスクリーニング 臨床的に重大な異常がなく、QTcF間隔（フリデリシアの式を使用して補正されたQT）が男性で450ミリ秒以下、女性で470ミリ秒以下、
  12. -すべての研究要件を喜んで順守できる必要があります。
  13. -書面によるインフォームドコンセントフォーム（ICF）を理解し、署名する能力が必要です。
  14. 健康保険加入者（自治体の要請がある場合）

除外基準:

  1. -腹水、脳症、消化管出血の病歴を含む肝疾患の代償不全の病歴、
  2. 食道および/または胃静脈瘤の徴候、

  3. 定義されたしきい値内にない検査パラメータ:

    1. 白血球 < 4,000 細胞/μL (< 4.0×109/L);
    2. ヘモグロビン < 11 g/dL (< 110 g/L) 女性の場合、< 13 g/dL (< 130 g/L) 男性の場合;
    3. 血小板 < 130,000/μL (< 130×109/L);
    4. アルブミン < 3.5 g/dL (< 35 g/L);
    5. 国際正規化比（INR）> 1.5;
    6. 総ビリルビン > 1.2 mg/dL (> 20.52 μmol/L)。 注：直接ビリルビンが正常範囲内にある場合、間接ビリルビンが上昇し、ギルバート病が知られている被験者を含めることができます。
    7. α-フェトプロテイン (AFP) > 20 ng/mL;
    8. クレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault 法を使用) < 60 mL/分;
  4. C型肝炎ウイルス（HCV）（抗体抗HCV陽性）、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）（抗体抗HIV陽性）またはD型肝炎ウイルス（HDV）（抗体抗HDV陽性）との同時感染、
  5. -肝細胞癌の証拠または病歴または疑い、
  6. -スクリーニング前5年以内の悪性腫瘍。ただし、外科的切除によって治癒する特定のがん（基底細胞皮膚がんなど）は除きます。 注：悪性の可能性について評価中の被験者は対象外です。
  7. 重大な心血管、肺、または神経疾患、
  8. 固形臓器または骨髄移植を受け、
  9. -スクリーニングから3か月以内に受けた、または免疫調節剤（例、コルチコステロイド、抗TNF）または生物製剤（例、モノクローナル抗体、IFN）による長期治療を受けることが予想される、
  10. -現在、アタザナビル、リファンピン、シクロスポリン、エルトロンボパグ、ゲムフィブロジル、ロピナビル/リトナビル、およびサキナビルを含むがこれらに限定されない、有機陰イオン輸送ポリペプチド1（OATP1）を介して輸送される薬物を服用している被験者、

  11. 以下の薬剤による併用治療（ベースライン来院前の21日以内に服用し、治療の終了に加えて7日間）/食事：

    1. 血液刺激剤（例、赤血球生成刺激剤、顆粒球コロニー刺激因子［GCSF］、およびトロンボポエチン［TPO］模倣薬）、
    2. 抗真菌剤（フルコナゾール、ケトコナゾール…）、抗生物質（テリスロマイシン、リファブチン、リファンピシン…）、セントジョーンズワート、グレープフルーツジュース、抗痙攣剤（カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン…）などを含むがこれらに限定されない強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤、
    3. -免疫抑制剤（ステロイドバーストとしてのプレドニゾンの短期使用[使用1週間以内]を除く）および細胞毒性薬、
  12. -治験薬または製剤賦形剤に対する既知の過敏症または耐性、
  13. 自己免疫疾患の診断（例：全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、サルコイドーシス、軽度以上の乾癬、自己免疫性ぶどう膜炎）、コントロール不良の糖尿病、重大な精神疾患、重度の慢性閉塞性肺疾患、ヘモグロビン症、網膜疾患、または免疫抑制患者、
  14. -スクリーニングの6か月以内および試験の全期間中の別の治験薬の使用、
  15. コンプライアンスを妨げる可能性があると治験責任医師が判断した現在のアルコールまたは薬物乱用、
  16. -授乳中、妊娠中、または研究中に妊娠を希望する可能性のある女性、
  17. -卵子提供および体外受精を控えたくない女性被験者 治験薬の最後の投与中および少なくとも7日後まで。 -最後の治験薬の少なくとも7日後まで精子提供を控えたくない男性被験者、
  18. -治験責任医師の意見では、研究目的の評価または被験者の安全性を妨げる可能性のある病状。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
介入なし：A - 標準治療 NUC
患者は標準治療のNUC治療を継続します
実験的：B - NUC の中止
患者は登録後28週間でNUC治療を中止します
薬：アーム B および C の NUC 治療の中止
NUC治療は、アームBおよびCで28週間後に中止されます
実験的：C - SLGN 治療後の NUC 中止

患者は登録から服用します

  • 標準治療の NUC 治療を 28 週間受け、その後中止する
  • SLGN 3mg を毎週 24 週間、その後中止
薬：アーム B および C の NUC 治療の中止
NUC治療は、アームBおよびCで28週間後に中止されます
薬：アームCにおけるSLGNの投与
アームCで24週間、毎週3mgのSLGNを投与

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有効性 : 76 週で HBsAg の低下が log10 IU/mL で 1.0 以上の被験者の割合
時間枠：76週目
ベースラインと比較して 76 週で HBsAg が 1.0 log10 IU/mL 以上低下した被験者の割合
76週目

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有効性：HBsAgが0.3 log10 IU/mL以上低下した被験者の割合
時間枠：12、24、28、36、48、76週
ベースラインと比較して、12、24、28、36、48、76 週で HBsAg ≥ 0.3 log10 IU/mL 低下した被験者の割合
12、24、28、36、48、76週
有効性：HBsAgが0.5 log10 IU/mL以上低下した被験者の割合
時間枠：12、24、28、36、48、76週
ベースラインと比較して 12、24、28、36、48、76 週で HBsAg が 0.5 log10 IU/mL 以上低下した被験者の割合76 ベースラインと比較
12、24、28、36、48、76週
有効性：HBsAgが1.0 log10 IU/mL以上低下した被験者の割合
時間枠：12、24、28、36、48、76週
ベースラインと比較して、12、24、28、36、48週でHBsAgが1.0 log10 IU/mL以上低下した被験者の割合
12、24、28、36、48、76週
有効性 : HBsAg < 100 IU/mL の被験者の割合
時間枠：12、24、28、36、48、76週
12、24、28、36、48、76 週で HBsAg < 100 IU/mL の被験者の割合12、24、28、36、48、76 週で HBsAg < 100 IU/mL の被験者の割合
12、24、28、36、48、76週
有効性 : HBsAg < 10 IU/mL の被験者の割合
時間枠：12、24、28、36、48、76週
12、24、28、36、48、76 週で HBsAg < 10 IU/mL の被験者の割合
12、24、28、36、48、76週
有効性：HBsAgが消失した被験者の割合
時間枠：12、24、28、36、48、76週
12、24、28、36、48、76 週目に HBsAg が消失した被験者の割合、およびベースラインから HBsAg が消失するまでの時間
12、24、28、36、48、76週
有効性 : HBsAbセロコンバージョンを有する被験者の割合
時間枠：12、24、28、36、48、76週
12、24、28、36、48、76週でHBsAbセロコンバージョンを有する被験者の割合、およびHBsAbセロコンバージョンまでの時間
12、24、28、36、48、76週
有効性 : 血清 HBsAg、HBcrAg、HBV RNA および HBV DNA の変化 (log10 IU/mL)
時間枠：12、24、28、36、48、76週
ベースラインから 12、24、28、36、48、76 週までの血清 HBsAg、HBcrAg、HBV RNA および HBV DNA レベルの log10 IU/mL の変化
12、24、28、36、48、76週
安全性/耐性 : グレード 3 または 4 の AE を報告した被験者の割合
時間枠：76週まで
グレード3または4のAEを報告した被験者の割合
76週まで
安全性/許容度 : 全グレード AE の割合
時間枠：76週まで
すべてのグレードの AE の割合
76週まで
安全性/許容度 : ALTフレアのある被験者の割合
時間枠：76週まで
各時点でALTフレアを有する被験者の割合（ALTフレアはULNの10倍以上と定義）
76週まで
安全性/耐性 : NUC 治療を再開した被験者の割合
時間枠：76週まで
NUC治療が再開された被験者の割合。
76週まで
参加者の生活の質
時間枠：ベースライン時、28 週目および 76 週目
EuroQol-5Dimension-5Levels(EQ-5D-5L) ユーティリティ スコアを使用して測定された、健康関連の生活の質を評価および比較する
ベースライン時、28 週目および 76 週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

ANRS, Emerging Infectious Diseases

協力者

EUCLID Clinical Trial Platform

捜査官

  • 主任研究者：Fabien ZOULIM, MD、Hepatology Department, Hospices Civils de Lyon

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2022年2月1日

一次修了 (予想される)

2024年6月30日

研究の完了 (予想される)

2024年6月30日

試験登録日

最初に提出

2021年8月4日

QC基準を満たした最初の提出物

2021年9月6日

最初の投稿 (実際)

2021年9月16日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年3月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年3月11日

最終確認日

2022年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • ANRS HB07 IP CURE B
  • 2020-004376-18 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

研究プロジェクトは、科学的関連性について Trial Scientific 委員会によって提出および評価される場合があります。 プロジェクトが好意的な意見を受け取った場合、データ共有契約が締結されます。

参加者には、今後の研究プロジェクトについて通知され、データの使用を拒否する機会が与えられます。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

はい

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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