ANRS HB07 Клинические испытания IP-Cure-B Proof of Concept (PoC). Обучение иммунной среде печени посредством стимуляции TLR8 с последующим прекращением использования NUC (IP-CURE-B)

Критерии включения:

1. Пациенты с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B, подтвержденным НЯК в течение ≥ 3 лет с ДНК HBV LLOQ, подтвержденной локальным анализом с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), подтвержденной не реже одного раза в год в течение последних 3 лет. NUC может включать только тенофовира дизопроксилфумарат (TDF), тенофовира алафеманида фумарат (TAF) или энтекавир,
2. HBsAg ≥ 100 МЕ/мл, но < или = 3000 МЕ/мл при скрининге,
3. Субъекты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 70 лет (включительно) на день скрининга,
4. УЗИ, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 6 месяцев после даты скрининга при отсутствии признаков гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК),
5. Нет признаков выраженного фиброза или цирроза печени при скрининге: значение эластографии (Fibroscan) ≤ 9 кПа и УЗИ без каких-либо признаков цирроза и тромбоцитов ≥ 150x109/л,
6. Отсутствие признаков выраженного фиброза или цирроза печени до начала терапии НЯК,
7. ДНК ВГВ < 20 МЕ/мл при скрининге,
8. Уровни АЛТ в пределах нормы местной лаборатории (<ВГН) при скрининге,
9. Отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке (для женщин детородного возраста), подтвержденный в течение 24 часов до первой дозы ИЛП. Если тест мочи на беременность положительный, для подтверждения требуется последующий тест сыворотки,

10. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции после скрининга в течение всего периода исследования и в течение 7 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины с партнершами, способными к деторождению, должны согласиться с тем, что они или их партнеры будут использовать высокоэффективный метод контрацепции из скрининга в течение всего периода исследования и в течение 7 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

    1. Женщины детородного возраста — это половозрелые женщины, не перенесшие двустороннюю овариэктомию или гистерэктомию; или у которых не было постменопаузы (т.е. у которых вообще не было менструаций) в течение по крайней мере 1 года.
    2. Высокоэффективными методами контрацепции без использования гормональных контрацептивов будут внутриматочная спираль, трубная стерилизация, система микровставок Essure; стерилизация партнера-мужчины; или полное воздержание от гетеросексуальных контактов, когда это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта. Примечание. Метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем), периодическое воздержание (например, календарное, симптотермальное, постовуляционное), абстиненция (прерванный половой акт), лактационная аменорея метод и только спермицид не являются высокоэффективными методами контрацепции.
11. Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) без клинически значимых отклонений и с интервалом QTcF (QT с поправкой по формуле Фридериции) ≤ 450 мсек для мужчин и ≤ 470 мсек для женщин,
12. Должен быть готов и способен выполнять все требования обучения,
13. Должен иметь возможность понимать и подписывать письменную форму информированного согласия (ICF),
14. Участник, застрахованный по медицинскому страхованию (если этого требует местное законодательство)

Критерий исключения:

1. Любая история декомпенсации заболевания печени, включая историю асцита, энцефалопатии и желудочно-кишечного кровотечения,
2. Любые признаки варикозного расширения вен пищевода и/или желудка,

3. Лабораторные параметры вне установленных пороговых значений:

   1. Лейкоциты < 4000 клеток/мкл (< 4,0×109/л);
   2. Гемоглобин < 11 г/дл (< 110 г/л) для женщин, < 13 г/дл (< 130 г/л) для мужчин;
   3. Тромбоциты < 130 000 на мкл (< 130×109/л);
   4. Альбумин < 3,5 г/дл (< 35 г/л);
   5. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5;
   6. Общий билирубин > 1,2 мг/дл (> 20,52 мкмоль/л). Примечание: субъекты с повышенным непрямым билирубином и известной болезнью Жильбера могут быть включены, если прямой билирубин находится в пределах нормы.
   7. Альфа-фетопротеин (АФП) > 20 нг/мл;
   8. Клиренс креатинина (по методу Кокрофта-Голта) < 60 мл/мин;
4. Коинфекция вирусом гепатита С (ВГС) (антитела к ВГС положительные), вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) (антитела к ВИЧ положительные) или вирусом гепатита D (ВГД) (антитела к ВГД положительные),
5. Доказательства или история или подозрение на гепатоцеллюлярную карциному,
6. Злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением специфических видов рака, которые излечиваются путем хирургической резекции (базальноклеточный рак кожи и т. д.). Примечание: субъекты, проходящие оценку возможного злокачественного новообразования, не подходят.
7. Значительное сердечно-сосудистое, легочное или неврологическое заболевание,
8. Получил трансплантацию твердого органа или костного мозга,
9. Получение в течение 3 месяцев после скрининга или ожидаемая длительная терапия иммуномодуляторами (например, кортикостероидами, анти-ФНО) или биологическими препаратами (например, моноклональными антителами, ИФН),
10. Субъекты, в настоящее время принимающие лекарства, которые транспортируются через полипептид 1, транспортирующий органические анионы (OATP1), включая, помимо прочего: атазанавир, рифампицин, циклоспорин, элтромбопаг, гемфиброзил, лопинавир/ритонавир и саквинавир,

11. Сопутствующее лечение следующими препаратами (если они принимались в течение 21 дня до исходного визита и до конца лечения плюс 7 дней)/диета:

    1. Гематологические стимуляторы (например, стимуляторы эритропоэза, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [GCSF] и миметики тромбопоэтина [TPO]),
    2. Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4, включая противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол…), антибиотики (телитромицин, рифабутин, рифампицин…), зверобой, грейпфрутовый сок, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин…) и т. д.,
    3. Иммунодепрессанты (за исключением краткосрочного применения преднизолона в виде стероидного взрыва [≤ 1 неделя приема]) и цитостатические препараты,
12. Известная гиперчувствительность или резистентность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам препарата,
13. Диагноз аутоиммунного заболевания (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный гепатит, саркоидоз, псориаз тяжелой степени тяжести, аутоиммунный увеит), плохо контролируемый сахарный диабет, серьезное психическое заболевание, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, гемоглобинопатия , заболевания сетчатки или пациенты с ослабленным иммунитетом,
14. Использование другого исследуемого агента в течение 6 месяцев после скрининга и в течение всего периода исследования,
15. Текущее злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, которое, по мнению следователя, может помешать соблюдению требований,
16. Женщины, кормящие грудью, беременные или желающие забеременеть во время исследования,
17. Субъекты женского пола, не желающие воздерживаться от донорства яйцеклеток и экстракорпорального оплодотворения во время и в течение как минимум 7 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола, не желающие воздерживаться от донорства спермы во время и по крайней мере в течение 7 дней после последнего исследуемого препарата,
18. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке целей исследования или безопасности субъектов.