瑞戈非尼联合 PD-1 抑制剂治疗肝细胞癌的二线治疗

纳入标准

受试者必须满足以下所有标准才能参加研究：

1. 受试者自愿参加研究，同意签署书面知情同意书，表现出良好的依从性并配合随访。
2. 签署知情同意书的受试者无性别要求，但有年龄要求（年龄＞18岁）。
3. 受试者经影像学或组织学检查诊断为晚期肝细胞癌（HCC）。
4. 该疾病不适合根治性手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后出现疾病进展。
5. 根据 RECIST version1.1，具有至少一个可测量病变的患者， 并且没有进行局部放疗。 螺旋CT扫描结果（RECIST，1.1版）：LD（病灶）≥10mm或SD（肿大淋巴结）≥15mm。
6. 下列治疗无效或不能耐受的患者：单纯索拉非尼治疗，或索拉非尼联合PD-1治疗，或单纯乐伐替尼治疗，或乐伐替尼联合PD-1治疗，或贝伐珠单抗联合atezolizumab。
7. 治疗失败的定义：指治疗期间疾病进展或治疗后疾病复发（至少接受过一次根治性或姑息性切除、介入治疗或放疗的患者出现明显的疾病复发和进展。 全身化疗如奥沙利铂等全身化疗的疗程至少为一个周期。 分子靶向治疗的治疗时间必须大于14天）。
8. 不能耐受的定义：治疗期间发生血液学毒性≥Ⅳ级，或非血液学毒性≥Ⅲ级，或心、肝、肾等主要脏器损害≥Ⅱ级。 详情请参阅各药物的说明书。
9. 入组前1周内ECOG评分为0-1分。
10. 肝功能Child-Pugh评分：A级，BCLC分期为B-C期。
11. 一线系统治疗失败至入选本研究的时间（签署知情同意书时间）≥2周，不良事件基本恢复正常（NCI-CTCAE≤Ⅰ级）。
12. 预期生存时间≥6个月。
13. HBV DNA < 2000 IU/ml（104 拷贝/ml）。

14. 根据在研究治疗开始前 14 天内获得的以下实验室测试结果（除非另有说明），血液学和器官功能是足够的：

    14.1 血常规：（筛选前14天内未输血、G-CSF治疗、药物校正）14.2 Hb≥100g/L；中性粒细胞≥1.5×109/L； PLT≥75×109/L 14.3生化检查：（14天内未给予ALB）ALB≥35g/L； ALT和AST<3×ULN； TBIL ≤ 2×ULN；肌酐≤1.5×ULN； PT≤ULN+4S； INR≤2.2（在Child-Pugh评分中，白蛋白和胆红素只有一项可以计为2分）

15. 在过去 2 年内没有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身疗法的一种形式。

16. 生育妇女：同意在治疗期间和末次给药后至少 6 个月内戒除性行为（避免异性性交）或使用年避孕失败率 < 1% 的避孕方法。

    16.1如果女性患者有月经，但尚未达到绝经状态（连续无月经≥12个月，除绝经外无其他原因），且未行绝育手术（切除卵巢和/或子宫），则认为患者具有生育能力。

    16.2 年避孕失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵激素避孕药、激素释放型宫内节育器和铜环宫内节育器等。

    16.3 性控制的可靠性应根据临床试验的持续时间以及患者偏好的日常生活方式进行评估。 定期禁欲（例如，日历日、排卵期、有症状的体温或排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

17. 男性：同意禁欲（不进行异性性交）或采取避孕措施，同意不捐精，定义如下：

    17.1 女性伴侣有生育能力时，男性患者必须在治疗期间和末次给药后6个月内禁欲，或使用避孕套等避孕方法，使年避孕失败率<1%。 男性患者必须同意在同一时间段内不捐精。 当其女性伴侣怀孕时，男性患者必须在治疗期间和最后一次给药后6个月内禁欲或使用避孕套避孕，以免胎儿受到研究影响。

18. 性控制的可靠性应根据临床试验的持续时间以及患者的首选生活方式和日常生活方式进行评估。 定期禁欲（例如，日历日、排卵期、有症状的体温或排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。
19. 在用于生物标志物分析的第一剂研究药物之前，必须提供存档的肿瘤组织或新的组织活检标本。 在无法提供存档组织、无法进行活检的情况下，参与者可咨询研究者，征得研究者同意后入组。

注意：如果提交的是未染色切片，新切片应在切割后 14 天内提交给检测实验室。

排除标准：

不能纳入符合以下一项或多项条件的患者：

1. 临床分期为Ⅳ期，和/或具有以下任何一种情况的肝胆实体瘤患者：

   1.1 患者适合手术根治性治疗， 1.2 或，患者已接受根治性治疗且无可评估病灶， 1.3 或，患者有肝移植史或拟行肝移植。

2. 已知对重组人源化PD-1单克隆抗体药物及其成分过敏的患者；已知对瑞戈非尼及其成分过敏的患者。
3. ECOG评分≥2分。
4. 有临床症状的腹水患者，需要治疗性腹腔穿刺或引流，或 Child-Pugh 评分 > 2 分。
5. 患有严重的心脑血管等全身性疾病，病情不稳定或无法控制的患者。
6. 患有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎的患者。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加研究，只要他们的脑转移是稳定的（影像学显示在第一次试验治疗前至少 4 周没有进展的证据并且所有神经系统症状都恢复到基线）并且没有证据显示新的或扩大的脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论其临床稳定性如何，都被排除在外。
7. 首次研究给药前4周内接受过大手术的患者（大手术后必须进行适当的伤口愈合和临床评估，与入组时间无关）
8. 肝肾功能不全患者，如黄疸、腹水和/或胆红素>2×ULN，和/或碱性磷酸酶≥3×ULN；和/或≥3级（CTC-AE 5.0）持续性蛋白尿，肌酐比值>3.5g/24小时，或肾功能衰竭需要血液或腹膜透析等。
9. 尿常规检查显示尿蛋白≥++或证实24小时尿蛋白定量>1.0g；
10. 持续感染大于 2 级 (CTC-AE5.0) 的患者。
11. 有器官同种异体移植史的患者（参与者接受了同种异体组织/实体器官移植）
12. 有活动性肺结核（结核杆菌）病史的患者
13. 患者对任何研究药物（或任何赋形剂）不耐受
14. 怀孕、哺乳或不采取避孕措施的女性患者。
15. 已知或未经治疗的脑转移患者，或患有需要药物治疗的癫痫患者。
16. 参加研究前4周内接受过姑息性放疗（放疗面积＞5%骨髓面积）的骨转移患者，或有未愈合伤口、溃疡或骨折，或有器官移植史的患者。
17. 6个月内有消化道出血史或有明显消化道出血倾向者，如：有出血风险的食管静脉曲张、局部活动性溃疡病灶、大便潜血≥（++）。 大便隐血（+）患者需行胃镜检查；
18. 有出血机制障碍的证据或病史，例如出血事件 ≥ 3 级 (CTC-AE5.0)。
19. 有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史的患者。
20. 乙型或丙型肝炎检测呈阳性且未接受正规治疗的患者。
21. 患有严重不愈合伤口、溃疡或骨折的患者
22. 预先接受瑞戈非尼治疗的患者。
23. 患者在研究治疗的首次给药前 7 天内被诊断为免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 经与申办者协商，可批准使用生理剂量的皮质类固醇激素（不超过7.5 mg/d泼尼松或等效剂量的同类药物）。
24. 存在药物滥用；或任何可能影响研究和患者依从性，甚至危及患者安全的医疗、心理或社会状况。
25. 影响口服药物的因素很多（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻，以及显着影响药物给药和吸收的情况）。
26. 任何先前的治疗/操作（CTC-AE5.0，CTC-AE5.0， 除了脱发、贫血和甲状腺功能减退症）。
27. 在计划开始治疗后 30 天内接受活病毒疫苗的患者。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗。
28. 过去和现在有客观证据表明肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物性肺炎、肺功能严重受损等的患者。
29. 参加研究前7天内接受强CYP3A4抑制剂治疗，或参加研究前12天内接受强CYP3A4诱导剂治疗的患者。
30. 同时参加另一项临床研究的患者。
31. 研究者综合判断病情后认为不适合参加本研究的患者。

终止条件：

1. 受试者撤回知情同意并要求撤回。
2. 医学影像学检查证实疾病进展，通过临床判断治疗对疾病进展无益。
3. 剂量调整后，受试者仍不能耐受毒性。
4. 研究者认为受试者退出研究必要的其他情况。
5. 申办方出于安全考虑终止研究。