肝細胞がんの二次治療のためのレゴラフェニブと PD-1 阻害剤療法の併用

包含基準

被験者は、研究に登録するには、次の基準をすべて満たす必要があります。

1. 被験者は自発的に研究に参加し、書面によるインフォームドコンセントに署名することに同意し、良好なコンプライアンスを示し、フォローアップに協力しています。
2. インフォームド コンセントに署名する被験者には、性別の要件はありませんが、年齢の要件 (18 歳以上) は必要ありません。
3. 被験者は、画像検査または組織学的検査により、進行性肝細胞癌（HCC）と診断されました。
4. 疾患が根治手術および/または局所治療に適していない、または疾患の進行が手術および/または局所治療後に発生する。
5. RECIST、バージョン1.1に従って、少なくとも1つの測定可能な病変を有する患者、 局所放射線療法は行われませんでした。 -スパイラルCTスキャンの結果（RECIST、バージョン1.1）：LD（病変）≧10mmまたはSD（リンパ節腫大）≧15mm。
6. ソラフェニブ単剤療法、ソラフェニブと PD-1 療法の併用、レンバチニブ単剤療法、レンバチニブと PD-1 療法の併用、ベバシズマブとアテゾリズマブの併用療法に失敗した、または耐えられなかった患者。
7. 治療失敗の定義：治療中の疾患の進行または治療後の疾患の再発を指す（少なくとも1回の根治的または緩和的切除、介入療法または放射線療法を受けた患者に明らかな疾患の再発および進行が見られた. オキサリプラチンのような全身化学療法および他の全身化学療法の治療期間は、少なくとも1サイクルである必要があります。 分子標的療法の治療期間は14日以上でなければなりません）。
8. 耐えられないの定義: 血液毒性≧グレード IV、または非血液毒性≧グレード III、または心臓、肝臓、腎臓およびその他の主要臓器の損傷≧グレード II が治療中に発生した。 詳しくは、各薬剤の添付文書をご覧ください。
9. 登録前 1 週間以内の ECOG スコアは 0 ～ 1 ポイントでした。
10. 肝機能のChild-Pughスコア：クラスA、BCLCステージングは​​BCステージです。
11. 一次システム治療の失敗から本研究への登録までの時間（インフォームド コンセント フォームに署名する時間）は 2 週間以上であり、有害事象は基本的に正常に戻りました（NCI-CTCAE ≤ グレード I）。
12. 予想される生存期間は 6 か月以上です。
13. HBV DNA < 2000 IU/ml (104 コピー/ml)。

14. 研究治療の開始前14日以内に得られた以下の臨床検査結果に基づいて、血液学および臓器機能は適切です（特に明記しない限り）：

    14.1 定期的な血液検査: (スクリーニング前の 14 日以内に輸血、G-CSF 治療、または薬物療法の修正を行っていない) 14.2 Hb ≥ 100 g/L;好中球 ≥ 1.5 × 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 生化学的検査: (14 日以内に ALB が投与されていない) ALTおよびAST<3×ULN; TBIL≦2×ULN; -クレアチニン≤1.5×ULN; PT≦ULN+4S; INR ≤ 2.2 (Child-Pugh スコアでは、アルブミンまたはビリルビンのいずれかのみが 2 点としてスコア付けされます)

15. -過去2年間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患はありません（つまり、疾患モジュレーター、コルチコステロイド、または免疫抑制剤を使用）。 代替療法（例えば、チロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理学的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。

16. 生殖能力のある女性：治療中および最後の投与後少なくとも6か月間、性行為を控える（異性間性交を避ける）か、年間避妊失敗率が1％未満の避妊方法を使用することに同意する.

    16.1 女性患者に月経があり、まだ閉経後の状態（閉経以外の理由がなく、12 か月以上の継続的な非月経期間）に達しておらず、不妊手術（卵巣の除去および/または子宮）、患者は妊娠可能であると見なされます。

    16.2 年間避妊失敗率が 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、銅リング子宮内避妊器具が含まれます。

    16.3 性的制御の信頼性は、臨床試験の期間および患者の好みの日常生活と比較して評価する必要があります。 定期的な禁欲（たとえば、暦日、排卵期、症候性体温、または排卵後の方法）および外部射精は、容認できない避妊方法です。

17. 男性: 禁欲 (異性間性交を行わないこと) または避妊手段を使用することに同意し、以下のように定義された精子を提供しないことに同意します。

    17.1 パートナーの女性が生殖能力を有する場合、男性患者は、治療中および最終投与後 6 か月以内にセックスを控えるか、コンドームやその他の避妊法を使用して、年間の避妊失敗率を 1% 未満にする必要があります。 男性患者は、同じ期間に精子を提供しないことに同意する必要があります。 女性パートナーが妊娠している場合、男性患者は、治療期間中および最終投与後 6 か月以内に避妊するか、避妊のためにコンドームを使用して、胎児への影響を避ける必要があります。

18. 性的制御の信頼性は、臨床試験の期間と、患者の好みの日常生活に関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（たとえば、暦日、排卵期、症候性体温、または排卵後の方法）および外部射精は、容認できない避妊方法です。
19. バイオマーカー分析のための治験薬の初回投与前に、アーカイブされた腫瘍組織または新しい組織生検標本が利用可能でなければなりません。 保存組織の提供ができず、生検が実施できない場合、参加者は研究者に相談し、研究者の同意を得た上でグループに参加することができます。

注: 染色されていない切片を提出する場合は、新しい切片を切断後 14 日以内に試験所に提出する必要があります。

除外基準：

次の条件の 1 つまたは複数を満たす患者は含まれません。

1. 臨床病期はIV期、および/または以下の条件のいずれかを有する肝胆道固形腫瘍の患者：

   1.1 患者は外科的根治治療に適している 1.2 または、患者は根治治療を受け入れ、評価可能な病変がない 1.3 または患者は肝移植の既往があるか、または肝移植を受ける予定がある。

2. -組換えヒト化PD-1モノクローナル抗体薬およびその成分にアレルギーがあることが知られている患者; -レゴラフェニブおよびその成分にアレルギーがあることが知られている患者。
3. -ECOGスコアが2点以上。
4. -臨床症状を伴う腹水があり、治療的な腹部穿刺またはドレナージが必要な患者、またはChild-Pughスコア> 2ポイント。
5. 重篤な心臓、脳血管およびその他の全身疾患を有し、状態が不安定または制御不能な患者。
6. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎の患者。 以前に治療を受けた脳転移のある被験者は、脳転移が安定している限り、研究に参加できます（最初の試験治療の少なくとも4週間前に画像が進行の証拠を示さず、すべての神経学的症状がベースラインに戻ったことを示しています）証拠がないことを示しています-新規または拡大した脳転移、およびステロイドは、試験治療の少なくとも7日前に使用されていません。 この例外には、癌性髄膜炎は含まれません。癌性髄膜炎は、その臨床的安定性に関係なく除外されます。
7. -最初の研究投与前4週間以内に大手術を受け入れた患者（適切な創傷治癒および臨床評価は、登録の時期とは関係なく、大手術後に実施する必要があります）
8. -黄疸、腹水、および/またはビリルビン> 2×ULN、および/またはアルカリホスファターゼ≥3×ULNなどの肝臓および腎臓機能障害のある患者;および/またはグレード 3 (CTC-AE 5.0) 以上の持続性タンパク尿、クレアチニン比 > 3.5g/24 時間、または血液または腹膜透析を必要とする腎不全など。
9. 定期的な尿検査で、尿タンパクが ++ 以上であるか、24 時間尿タンパクの定量が 1.0g を超えていることが確認されました。
10. -グレード2（CTC-AE5.0）を超える持続感染の患者。
11. -同種臓器移植の既往のある患者（参加者は同種組織/固形臓器移植を受けました）
12. 活動性結核（結核菌）の既往歴のある患者
13. -治験薬（または賦形剤）に対する患者の不耐性
14. -妊娠中、授乳中、または避妊措置を受け入れない女性患者。
15. -既知または未治療の脳転移のある患者、または投薬が必要なてんかんの患者。
16. -緩和放射線療法（放射線療法領域> 5％骨髄領域）を受けた骨転移のある患者 研究に参加する前の4週間以内、または治癒していない傷、潰瘍または骨折を有する患者、または臓器移植の既往があります。
17. -過去6か月以内に消化管出血の病歴または明らかな消化管出血傾向がある患者。たとえば、出血リスクのある食道静脈瘤、局所活動性潰瘍病変、および便潜血≧（++）。 便潜血（+）のある患者には胃内視鏡検査が必要です。
18. -グレード3以上の出血イベント（CTC-AE5.0）などの出血メカニズム障害の証拠または病歴があります。
19. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴がある患者。
20. B型またはC型肝炎の検査で陽性で、定期的な治療を受けていない患者。
21. 重度の治癒しない傷、潰瘍または骨折のある患者
22. -事前にレゴラフェニブで治療された患者。
23. -免疫不全と診断された患者、または全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けた患者 研究治療の最初の投与前の7日以内。 治験依頼者と相談した後、コルチコステロイドの生理学的用量 (1 日 7.5 mg のプレドニゾンまたは同等の用量の類似薬を超えない) の使用を承認することができます。
24. 薬物乱用の存在;研究や患者のコンプライアンスに影響を与えたり、患者の安全を危険にさらしたりする可能性のある医学的、心理的、または社会的状態。
25. 経口薬に影響を与える要因はたくさんあります（飲み込めない、慢性的な下痢、腸閉塞、薬の投与と吸収に大きな影響を与える状態など）。
26. 以前の治療/操作によって引き起こされた未解決の毒性>グレード1があります（CTC-AE5.0、 脱毛、貧血、甲状腺機能低下症を除く)。
27. -予定された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチンを受けた患者。 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています。
28. 過去及び現在において、肺線維症、間質性肺炎、じん肺、放射線肺炎、薬剤性肺炎、重度の肺機能障害等を示す客観的証拠がある患者。
29. -研究に参加する前の7日以内に強力なCYP3A4阻害剤治療を受けた患者、または研究に参加する前の12日以内に強力なCYP3A4誘導剤治療を受けた患者。
30. -同時に別の臨床試験に参加している患者。
31. 研究者が総合的に判断した結果、本研究への参加が不適当と判断された患者。

終了基準：

1. 被験者はインフォームドコンセントを撤回し、撤回を求めます。
2. 医用画像検査は病気の進行を確認し、治療は臨床的判断を通じて病気の進行に有益ではありません。
3. 用量調節後も、被験者はまだ毒性に耐えられません。
4. 被験者が研究から撤退するために必要であると研究者が考えるその他の条件。
5. スポンサーは、セキュリティ上の懸念により研究を終了します。