Regorafenib kombineret med PD-1-hæmmerterapi til andenlinjebehandling af hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier

Emnet skal opfylde alle følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersoner melder sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen, accepterer at underskrive deres skriftlige informerede samtykke, viser god overensstemmelse og samarbejder med opfølgningen.
2. Der er intet kønskrav men alderskrav (alder>18) for de forsøgspersoner, der underskriver det informerede samtykke.
3. Forsøgspersonerne blev diagnosticeret som avanceret hepatocellulært karcinom (HCC) ved billeddiagnostik eller histologisk undersøgelse.
4. Sygdommen er ikke egnet til radikal kirurgi og/eller lokal behandling, eller sygdomsprogression sker efter operation og/eller lokal behandling.
5. Patienterne med mindst én målbar læsion ifølge RECIST, version 1.1, og der blev ikke udført lokal strålebehandling. Resultater af spiral CT-scanning (RECIST, version 1.1): LD (læsion) ≥ 10 mm eller SD (forstørret lymfeknude) ≥ 15 mm.
6. De patienter, der svigtede eller var utålelige over for følgende behandlinger: simpel sorafenib-behandling eller sorafenib kombineret med PD-1-behandling eller simpel lenvatinib-terapi eller lenvatinib kombineret med PD-1-behandling eller bevacizumab kombineret med atezolizumab.
7. Definition af behandlingssvigt: Det refererer til sygdomsprogression under behandling eller tilbagevenden af ​​sygdommen efter behandling (åbenbare sygdomsgentagelser og progressioner optrådte hos patienter, der har modtaget mindst én radikal eller palliativ resektion, interventionel terapi eller strålebehandling. Behandlingsperioden for systemisk kemoterapi som oxaliplatin og anden systemisk kemoterapi skal være mindst én cyklus. Behandlingstiden for molekylær målrettet terapi skal være længere end 14 dage).
8. Definition af utålelig: Hæmatologisk toksicitet ≥ Grad IV, eller ikke-hæmatologisk toksicitet ≥ Grad III, eller skade på hjerte, lever, nyrer og andre større organer ≥ Grad II opstod under behandlingen. For detaljer henvises til indlægssedlerne for hvert lægemiddel.
9. ECOG-score inden for 1 uge før tilmelding var 0-1 point.
10. Child-Pugh score for leverfunktion: Klasse A, BCLC stadieinddeling er B-C stadie.
11. Tiden fra svigt af førstelinjebehandlingen til optagelse i denne undersøgelse (tiden til at underskrive den informerede samtykkeerklæring) var ≥ 2 uger, og bivirkningerne vendte stort set tilbage til det normale (NCI-CTCAE ≤ Grad I).
12. Den forventede overlevelsestid er større end eller lig med 6 måneder.
13. HBV DNA < 2000 IE/ml (104 kopier/ml).

14. Hæmatologi og organfunktion er tilstrækkelig, baseret på følgende laboratorietestresultater opnået inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling (medmindre andet er angivet):

    14.1 Rutinemæssig blodprøve: (Ingen blodtransfusion, G-CSF-behandling eller medicinkorrektion inden for 14 dage før screening) 14,2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Biokemisk undersøgelse: (Ingen ALB blev administreret inden for 14 dage) ALB ≥ 35 g/L; ALT og AST<3×ULN; TBIL ≤ 2×ULN; Kreatinin ≤ 1,5×ULN; PT ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (I Child-Pugh-scoren kan kun én af albumin og bilirubin scores som 2 point)

15. Ingen aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. brug af sygdomsmodulatorer, kortikosteroider eller immunsuppressive midler). Alternativ terapi (f.eks. fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for thyroxin, insulin eller binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk terapi.

16. Reproduktive kvinder: Accepter at afholde sig fra sex (undgå heteroseksuelt samleje) eller brug en præventionsmetode med en årlig præventionsfejlrate på < 1 % under behandlingen og i mindst 6 måneder efter sidste administration.

    16.1 Hvis den kvindelige patient har menstruation og endnu ikke har nået den postmenopausale tilstand (kontinuerlig ikke-menstruationsperiode ≥ 12 måneder, hvor der ikke er fundet andre årsager end overgangsalderen), og ikke er blevet steriliseret (fjernelse af æggestokkene og/ eller livmoder), anses det for, at patienten er fertil.

    16.2 Eksempler på præventionsmetoder med en årlig præventionsfejlrate på < 1 % omfatter bilateral æggelederligation, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobberringe.

    16.3 Pålideligheden af ​​seksuel kontrol bør evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og daglige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderdage, ægløsningsperiode, symptomatisk kropstemperatur eller metoder efter ægløsning) og ekstern ejakulation er uacceptable præventionsmetoder.

17. Mand: Accepter afholdenhed (ikke at have heteroseksuelt samleje) eller brug svangerskabsforebyggende foranstaltninger, og accepterer ikke at donere sæd, defineret som følger:

    17.1 Når hans kvindelige partner har fertilitet, skal den mandlige patient afholde sig fra sex under behandlingen og inden for 6 måneder efter sidste administration, eller bruge kondomer og andre præventionsmetoder for at få den årlige svigt af svangerskabsforebyggelse til < 1 %. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd i samme tidsrum. Når hans kvindelige partner er gravid, skal den mandlige patient afholde sig fra sex eller bruge kondom til prævention i behandlingsperioden og inden for 6 måneder efter sidste dosis for at undgå, at fosteret bliver påvirket af undersøgelsen.

18. Pålideligheden af ​​seksuel kontrol bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og daglige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderdage, ægløsningsperiode, symptomatisk kropstemperatur eller metoder efter ægløsning) og ekstern ejakulation er uacceptable præventionsmetoder.
19. Før den første dosis af undersøgelsesmedicin til biomarkøranalyse skal arkiveret tumorvæv eller nye vævsbiopsiprøver være tilgængelige. I det tilfælde, hvor det arkiverede væv ikke kan tilvejebringes, og biopsien ikke kan udføres, kan deltagerne konsultere investigatoren og slutte sig til gruppen efter at have indhentet investigatorens samtykke.

Bemærk: Hvis en ufarvet sektion indsendes, skal den nye sektion indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage efter skæring.

Eksklusionskriterier:

Patienter, der opfylder en eller flere af følgende betingelser, kan ikke inkluderes:

1. Det kliniske stadium er stadium IV og/eller patienter med hepatobiliære solide tumorer med en af ​​følgende tilstande:

   1.1 Patienten er egnet til kirurgisk radikal behandling, 1.2 eller, patienten har accepteret radikal behandling og har ingen vurderingsbar læsion, 1.3 eller, patienten har en historie med levertransplantation eller planlægger at gennemgå en levertransplantation.

2. Patient, der vides at være allergisk over for rekombinante humaniserede PD-1 monoklonale antistoflægemidler og deres komponenter; Patient, der er kendt for at være allergisk over for regorafenib og dets komponenter.
3. ECOG-score ≥ 2 point.
4. Patient, der har ascites med kliniske symptomer, som kræver terapeutisk abdominal punktering eller dræning, eller Child-Pugh score > 2 point.
5. Patient med alvorlige hjerte-, cerebrovaskulære og andre systemiske sygdomme med ustabil eller ukontrollerbar tilstand.
6. Patient med aktivt centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller kræftmeningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage i undersøgelsen, så længe deres hjernemetastaser er stabile (billeddannelse viser ingen tegn på progression i mindst fire uger før den første forsøgsbehandling, og alle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline) uden bevis viser nye eller forstørrede hjernemetastaser, og steroider ikke anvendes i mindst 7 dage før forsøgsbehandlingen. Denne undtagelse omfatter ikke kræftmeningitis, som er udelukket, uanset hvordan dens kliniske stabilitet er.
7. Patient, der har accepteret større operation inden for 4 uger før den første undersøgelsesadministration (passende sårheling og klinisk evaluering skal udføres efter større operation, hvilket ikke har noget at gøre med tidspunktet for tilmelding)
8. Patient med lever- og nyredysfunktion, såsom gulsot, ascites og/eller bilirubin > 2×ULN og/eller alkalisk fosfatase ≥ 3×ULN; og/eller ≥ Grad 3 (CTC-AE 5.0) vedvarende proteinuri, kreatininforhold > 3,5 g/24 timer eller nyresvigt, der kræver blod- eller peritonealdialyse osv.
9. Urin rutinetest viser urinprotein ≥ ++ eller bekræftet 24-timers urinproteinkvantificering>1,0g;
10. Patient med vedvarende infektion, der er større end grad 2 (CTC-AE5.0).
11. Patient med en anamnese med allogen organtransplantation (deltagerne gennemgik allogen vævs-/fastorgantransplantation)
12. Patient med en historie med aktiv tuberkulose (TB-baciller)
13. Patientintolerance over for ethvert forsøgslægemiddel (eller ethvert hjælpestof)
14. Kvindelig patient, der er gravid, ammer, eller som ikke accepterer prævention.
15. Patient med kendte eller ubehandlede hjernemetastaser, eller med epilepsi, som har behov for medicin.
16. Patient med knoglemetastaser, som har modtaget palliativ strålebehandling (strålebehandlingsareal > 5 % knoglemarvsareal) inden for 4 uger før deltagelse i undersøgelsen, eller patient, som har uhelede sår, sår eller frakturer eller har en historie med organtransplantation.
17. Patient med en anamnese med gastrointestinal blødning eller en tydelig gastrointestinal blødningstendens inden for de seneste 6 måneder, såsom: esophagusvaricer med blødningsrisiko, lokale aktive ulcuslæsioner og fækalt okkult blod ≥ (++). Gastroskopi er nødvendig for patienter med afføring okkult blod (+);
18. Der er tegn på eller historie med blødningsmekanismeforstyrrelser såsom blødningshændelser ≥ grad 3 (CTC-AE5.0).
19. Patient med en historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
20. Patient, der testes positiv for hepatitis B eller C og ikke har modtaget regelmæssig behandling.
21. Patient med alvorlige ikke-helende sår, sår eller brud
22. Patient behandlet med regorafenib på forhånd.
23. Patient diagnosticeret med immundefekt eller modtog systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Efter samråd med sponsor kan brug af fysiologiske doser af kortikosteroider (ikke over 7,5 mg/d prednison eller tilsvarende doser af lignende lægemidler) godkendes.
24. Eksistens af stofmisbrug; eller enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan påvirke forskningen og patientens compliance, eller endda bringe patientsikkerheden i fare.
25. Der er mange faktorer, der påvirker oral medicin (såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré og intestinal obstruktion og tilstande, som signifikant påvirker administrationen og absorptionen af ​​lægemidler).
26. Der er uafklaret toksicitet > Grad 1 forårsaget af enhver tidligere behandling/manipulation (CTC-AE5.0, bortset fra hårtab, anæmi og hypothyroidisme).
27. Patient, der modtog levende virusvaccine inden for 30 dage efter den planlagte behandlingsstart. Sæsonbestemt influenzavaccine uden levende virus er tilladt.
28. Patienter med objektiv evidens, der viser lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorligt nedsat lungefunktion osv. tidligere og nu.
29. Patient, der modtog stærk CYP3A4-hæmmerbehandling inden for 7 dage før deltagelse i undersøgelsen, eller modtog stærk CYP3A4-inducerbehandling inden for 12 dage før deltagelse i undersøgelsen.
30. Patient, der deltager i et andet klinisk studie på samme tid.
31. Patient, der blev anset for at være uegnet til at deltage i denne undersøgelse, efter at investigatoren udførligt vurderede tilstanden.

Opsigelseskriterier:

1. Forsøgspersonen trækker det informerede samtykke tilbage og beder om at trække sig tilbage.
2. Medicinsk billeddiagnostisk undersøgelse bekræfter sygdomsforløbet, og behandlingen er ikke gavnlig for sygdomsprogression gennem klinisk vurdering.
3. Efter dosisjustering kan forsøgspersonen stadig ikke tolerere toksicitet.
4. Andre forhold, som investigator anser for nødvendige for, at forsøgspersonen kan trække sig fra undersøgelsen.
5. Sponsoren afslutter undersøgelsen på grund af sikkerhedsproblemer.