Regorafenibi yhdistettynä PD-1-inhibiittorihoitoon hepatosellulaarisen karsinooman toisen linjan hoitoon

Sisällyttämiskriteerit

Tutkittavan on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta hän voi osallistua tutkimukseen:

1. Koehenkilöt osallistuvat tutkimukseen vapaaehtoisesti, suostuvat allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumuksensa, osoittavat hyvää noudattamista ja ovat yhteistyössä seurannassa.
2. Tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittaneilla koehenkilöillä ei ole sukupuolivaatimusta, vaan ikävaatimus (ikä> 18).
3. Koehenkilöillä diagnosoitiin edennyt hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) kuvantamisella tai histologisella tutkimuksella.
4. Sairaus ei sovellu radikaalikirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon tai sairaus etenee leikkauksen ja/tai paikallishoidon jälkeen.
5. Potilaat, joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECISTin version 1.1 mukaan, eikä paikallista sädehoitoa tehty. Spiraali-CT-skannauksen (RECIST, versio 1.1) tulokset: LD (leesio) ≥ 10 mm tai SD (suurentunut imusolmuke) ≥ 15 mm.
6. Potilaat, joille seuraavat hoidot epäonnistuivat tai olivat sietämättömiä: yksinkertainen sorafenibihoito tai sorafenibi yhdistettynä PD-1-hoitoon tai yksinkertainen lenvatinibihoito tai lenvatinibi yhdistettynä PD-1-hoitoon tai bevasitsumabi yhdistettynä atetsolitsumabiin.
7. Hoidon epäonnistumisen määritelmä: Se viittaa taudin etenemiseen hoidon aikana tai taudin uusiutumiseen hoidon jälkeen (ilmeisiä taudin uusiutumista ja etenemistä ilmeni potilailla, jotka ovat saaneet vähintään yhden radikaalin tai palliatiivisen resektion, interventiohoidon tai sädehoidon. Systeemisen kemoterapian, kuten oksaliplatiinin ja muun systeemisen kemoterapian, hoitojakson on oltava vähintään yksi sykli. Molekyylikohdistetun hoidon hoitoajan on oltava yli 14 päivää).
8. Sietämättömän määritelmä: Hematologinen toksisuus ≥ asteen IV tai ei-hematologinen toksisuus ≥ aste III tai sydämen, maksan, munuaisten ja muiden tärkeimpien elinten vaurio ≥ asteen II hoidon aikana. Katso lisätietoja kunkin lääkkeen pakkausselosteista.
9. ECOG-pistemäärä viikon sisällä ennen ilmoittautumista oli 0-1 pistettä.
10. Child-Pugh-pistemäärä maksan toiminnalle: Luokka A, BCLC-vaihe on B-C-vaihe.
11. Aika ensilinjan järjestelmähoidon epäonnistumisesta tähän tutkimukseen ilmoittautumiseen (aika tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamiseen) oli ≥ 2 viikkoa, ja haittatapahtumat palautuivat periaatteessa normaaleiksi (NCI-CTCAE ≤ Grade I).
12. Odotettu eloonjäämisaika on suurempi tai yhtä suuri kuin 6 kuukautta.
13. HBV DNA < 2000 IU/ml (104 kopiota/ml).

14. Hematologia ja elinten toiminta ovat riittäviä seuraavien laboratoriotestien tulosten perusteella, jotka on saatu 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista (ellei toisin mainita):

    14.1 Rutiiniverikoe: (Ei verensiirtoa, G-CSF-hoitoa tai lääkityskorjausta 14 päivän sisällä ennen seulontaa) 14,2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrofiilit ≥ 1,5 × 109/l; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Biokemiallinen tutkimus: (ALB:ta ei annettu 14 päivän kuluessa) ALB ≥ 35 g/l; ALT ja AST<3 × ULN; TBIL < 2 × ULN; kreatiniini ≤ 1,5 × ULN; PT < ULN+4S; INR ≤ 2,2 (Child-Pugh-pisteissä vain toinen albumiinista ja bilirubiinista voidaan saada 2 pisteeksi)

15. Ei aktiivista autoimmuunisairautta, joka vaatisi systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairauden modulaattoreita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia aineita). Vaihtoehtoista hoitoa (esim. fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito tyroksiinille, insuliinille tai lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle jne.) ei pidetä yhtenä systeemisen hoidon muotona.

16. Lisääntymiskykyiset naiset: Sitoudu pidättymään seksistä (vältä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka vuotuinen ehkäisy epäonnistuu < 1 % hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annon jälkeen.

    16.1 Jos naispotilaalla on kuukautiset eikä hän ole vielä saavuttanut postmenopausaalista tilaa (jatkuvat kuukautiset ≥ 12 kuukautta, eikä muita syitä löydy kuin vaihdevuodet), eikä hänelle ole tehty sterilisaatiota (munasarjojen poisto ja/ tai kohtu), potilaan katsotaan olevan hedelmällinen.

    16.2 Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden vuotuinen ehkäisy epäonnistuu < 1 %, ovat molemminpuolinen munanjohdinsidonta, miesten sterilisaatio, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kuparirenkaiset kohdunsisäiset laitteet.

    16.3 Seksuaalisen kontrollin luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon sekä potilaan suositeltuun ja päivittäiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esimerkiksi kalenteripäivät, ovulaatiojakso, oireellinen ruumiinlämpö tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja ulkoinen siemensyöksy eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

17. Mies: suostut pidättymiseen (ei ole heteroseksuaalisessa yhdynnässä) tai käytä ehkäisymenetelmiä ja suostu olemaan luovuttamatta siittiöitä seuraavasti:

    17.1 Kun hänen naispuolisella kumppanillaan on hedelmällisyys, miespotilaan tulee pidättäytyä seksistä hoidon aikana ja 6 kuukauden sisällä viimeisestä annosta tai käyttää kondomia ja muita ehkäisymenetelmiä, jotta ehkäisyn vuotuinen epäonnistumisprosentti on < 1 %. Miespotilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä samana ajanjaksona. Kun hänen naiskumppaninsa on raskaana, miespotilaan on pidättäydyttävä seksistä tai käytettävä kondomia ehkäisyyn hoitojakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa viimeisestä annoksesta, jotta tutkimus ei vaikuta sikiöön.

18. Seksuaalisen kontrollin luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon sekä potilaan ensisijaiseen ja päivittäiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esimerkiksi kalenteripäivät, ovulaatiojakso, oireellinen ruumiinlämpö tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja ulkoinen siemensyöksy eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
19. Ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta biomarkkerianalyysiä varten on oltava saatavilla arkistoituja kasvainkudoksia tai uusia kudosbiopsianäytteitä. Siinä tapauksessa, että arkistoitua kudosta ei voida toimittaa eikä biopsiaa voida tehdä, osallistujat voivat kuulla tutkijaa ja liittyä ryhmään saatuaan tutkijan suostumuksen.

Huomautus: Jos toimitetaan värjäämätön leike, uusi leike tulee toimittaa testauslaboratorioon 14 päivän kuluessa leikkaamisesta.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaita, jotka täyttävät yhden tai useamman seuraavista ehdoista, ei voida ottaa mukaan:

1. Kliininen vaihe on vaihe IV ja/tai potilaat, joilla on maksan ja sappien kiinteät kasvaimet, joilla on jokin seuraavista tiloista:

   1.1 Potilas soveltuu kirurgiseen radikaalihoitoon, 1.2 tai potilas on hyväksynyt radikaalin hoidon eikä hänellä ole arvioitavissa olevaa leesiota, 1.3 tai potilaalla on maksansiirto tai hän suunnittelee maksansiirtoa.

2. Potilas, jonka tiedetään olevan allerginen rekombinanteille humanisoiduille monoklonaalisille PD-1-vasta-ainelääkkeille ja niiden komponenteille; Potilas, jonka tiedetään olevan allerginen regorafenibille ja sen aineosille.
3. ECOG-pisteet ≥ 2 pistettä.
4. Potilas, jolla on askites, jolla on kliinisiä oireita ja joka vaatii terapeuttista vatsapunktiota tai vedenpoistoa tai Child-Pugh-pistemäärä > 2 pistettä.
5. Potilas, jolla on vakavia sydän-, aivoverisuoni- tai muita systeemisiä sairauksia, joiden tila on epävakaa tai hallitsematon.
6. Potilas, jolla on aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäke ja/tai syöpä aivokalvontulehdus. Tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, kunhan heidän aivometastaasinsa ovat vakaat (kuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä vähintään neljään viikkoon ennen ensimmäistä koehoitoa ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle) ilman näyttöä uudet tai suurentuneet aivometastaasit ja steroideja ei käytetä vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu riippumatta sen kliinisestä stabiilisuudesta.
7. Potilas, joka on hyväksynyt suuren leikkauksen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusantoa (asianmukainen haavan paraneminen ja kliininen arviointi on suoritettava suuren leikkauksen jälkeen, jolla ei ole mitään tekemistä ilmoittautumisajan kanssa)
8. Potilas, jolla on maksan ja munuaisten toimintahäiriö, kuten keltaisuus, askites ja/tai bilirubiini > 2 × ULN ja/tai alkalinen fosfataasi ≥ 3 × ULN; ja/tai ≥ asteen 3 (CTC-AE 5.0) jatkuva proteinuria, kreatiniinisuhde > 3,5 g/24 tuntia tai munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii verta tai peritoneaalidialyysiä jne.
9. Virtsan rutiinitesti osoittaa virtsan proteiinia ≥ ++ tai vahvistettua 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointia > 1,0 g;
10. Potilas, jolla on jatkuva infektio, joka on suurempi kuin asteen 2 (CTC-AE5.0).
11. Potilas, jolla on aiemmin ollut allogeeninen elinsiirto (osallistujille tehtiin allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto)
12. Potilas, jolla on ollut aktiivinen tuberkuloosi (TB-basillit)
13. Potilaan intoleranssi jollekin tutkimuslääkkeelle (tai mille tahansa apuaineelle)
14. Naispotilas, joka on raskaana, imettää tai joka ei hyväksy ehkäisyä.
15. Potilas, jolla on tunnettuja tai hoitamattomia aivometastaaseja tai epilepsia, joka tarvitsee lääkitystä.
16. Potilas, jolla on luumetastaaseja ja joka on saanut palliatiivista sädehoitoa (sädehoitopinta-ala > 5 % luuytimen pinta-alasta) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilas, jolla on parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia tai jolla on aiemmin tehty elinsiirto.
17. Potilas, jolla on ollut maha-suolikanavan verenvuotoa tai selvä maha-suolikanavan verenvuototaipumus viimeisen 6 kuukauden aikana, kuten: ruokatorven suonikohjut, joihin liittyy verenvuotoriski, paikalliset aktiiviset haavavauriot ja piilevä veri ulosteessa ≥ (++). Gastroskopiaa tarvitaan potilaille, joilla on piilevää verta ulosteessa (+);
18. Verenvuotomekanismin häiriöitä, kuten ≥ asteen 3 verenvuototapahtumia (CTC-AE5.0), on näyttöä tai historiaa.
19. Potilas, jolla on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
20. Potilas, jonka hepatiitti B- tai C-testi on positiivinen ja joka ei ole saanut säännöllistä hoitoa.
21. Potilas, jolla on vakavia parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia
22. Potilasta on hoidettu regorafenibillä etukäteen.
23. Potilas, jolla on diagnosoitu immuunipuutos tai joka on saanut systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö (enintään 7,5 mg/d prednisonia tai vastaavia annoksia vastaavia lääkkeitä) voidaan hyväksyä sponsorin kanssa neuvoteltuaan.
24. Huumeiden väärinkäytön olemassaolo; tai mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi vaikuttaa tutkimukseen ja potilaan myöntymiseen tai jopa vaarantaa potilaan turvallisuuden.
25. On monia tekijöitä, jotka vaikuttavat suun kautta otettavien lääkkeiden käyttöön (kuten nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli ja suolitukos sekä sairaudet, jotka vaikuttavat merkittävästi lääkkeiden antamiseen ja imeytymiseen).
26. Mikä tahansa aikaisempi hoito/manipulaatio on aiheuttanut ratkaisematonta toksisuutta > aste 1 (CTC-AE5.0, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, anemiaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa).
27. Potilas, joka sai elävää virusta sisältävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellun hoidon aloittamisesta. Kausi-influenssarokote ilman elävää virusta on sallittu.
28. Potilaat, joilla on objektiivisia todisteita keuhkofibroosista, interstitiaalisesta keuhkokuumeesta, pneumokonioosista, säteilykeuhkotulehduksesta, lääkkeisiin liittyvästä keuhkokuumeesta, vakavasta keuhkojen vajaatoiminnasta jne. aiemmin ja tällä hetkellä.
29. Potilas, joka sai voimakasta CYP3A4-inhibiittorihoitoa 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai vahvaa CYP3A4-induktorihoitoa 12 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
30. Potilas, joka osallistuu samanaikaisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen.
31. Potilas, jonka katsottiin sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen sen jälkeen, kun tutkija arvioi tilan kattavasti.

Irtisanomisen kriteerit:

1. Tutkittava peruuttaa tietoisen suostumuksensa ja pyytää peruuttamista.
2. Lääketieteellinen kuvantamistutkimus vahvistaa taudin etenemisen, eikä hoidosta ole kliinisen arvion perusteella hyötyä taudin etenemiselle.
3. Annoksen muuttamisen jälkeen kohde ei vieläkään siedä toksisuutta.
4. Muut ehdot, joita tutkija pitää tarpeellisina, jotta koehenkilö voi vetäytyä tutkimuksesta.
5. Sponsori keskeyttää tutkimuksen turvallisuussyistä.