Regorafenib gecombineerd met PD-1-remmertherapie voor tweedelijnsbehandeling van hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria

De proefpersoon moet aan alle volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. Proefpersonen nemen vrijwillig deel aan het onderzoek, stemmen ermee in hun schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen, tonen goede naleving en werken mee aan de follow-up.
2. Er is geen geslachtsvereiste maar leeftijdsvereiste (leeftijd>18) voor de proefpersonen die de geïnformeerde toestemming ondertekenen.
3. De proefpersonen werden gediagnosticeerd als gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC) door middel van beeldvorming of histologisch onderzoek.
4. De ziekte is niet geschikt voor ingrijpende chirurgie en/of lokale behandeling, of ziekteprogressie treedt op na chirurgie en/of lokale behandeling.
5. De patiënten met ten minste één meetbare laesie volgens RECIST, versie 1.1, en er werd geen lokale radiotherapie uitgevoerd. Resultaten van spiraal CT-scan (RECIST, versie 1.1): LD (laesie) ≥ 10 mm of SD (vergrote lymfeklier) ≥ 15 mm.
6. De patiënten bij wie de volgende behandelingen faalden of ondraaglijk waren: eenvoudige sorafenib-therapie, of sorafenib gecombineerd met PD-1-therapie, of eenvoudige lenvatinib-therapie, of lenvatinib gecombineerd met PD-1-therapie, of bevacizumab gecombineerd met atezolizumab.
7. Definitie van falen van de behandeling: het verwijst naar de ziekteprogressie tijdens de behandeling of het terugkeren van de ziekte na de behandeling (duidelijke recidieven en ziekteprogressie kwamen voor bij patiënten die ten minste één radicale of palliatieve resectie, interventionele therapie of radiotherapie hebben ondergaan. De behandelperiode van systemische chemotherapie zoals oxaliplatine en andere systemische chemotherapie moet ten minste één cyclus zijn. De behandeltijd van moleculair gerichte therapie moet langer zijn dan 14 dagen).
8. Definitie van onaanvaardbaar: Hematologische toxiciteit ≥ Graad IV, of niet-hematologische toxiciteit ≥ Graad III, of schade aan het hart, de lever, de nieren en andere belangrijke organen ≥ Graad II trad op tijdens de behandeling. Raadpleeg voor meer informatie de bijsluiters van elk geneesmiddel.
9. De ECOG-score binnen 1 week voor inschrijving was 0-1 punten.
10. Child-Pugh-score voor leverfunctie: Klasse A, BCLC-stadiëring is BC-stadium.
11. De tijd vanaf het mislukken van de eerstelijns systeembehandeling tot inschrijving in dit onderzoek (de tijd om het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen) was ≥ 2 weken, en de bijwerkingen waren in wezen weer normaal (NCI-CTCAE ≤ Graad I).
12. De verwachte overlevingstijd is groter dan of gelijk aan 6 maanden.
13. HBV DNA < 2000 IE/ml (104 kopieën/ml).

14. Hematologie en orgaanfunctie zijn adequaat, gebaseerd op de volgende laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (tenzij anders vermeld):

    14.1 Routinematig bloedonderzoek: (geen bloedtransfusie, G-CSF-behandeling of medicatiecorrectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening) 14,2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L; PLT ≥ 75 × 109/l 14.3 Biochemisch onderzoek: (er werd geen ALB toegediend binnen 14 dagen) ALB ≥ 35 g/l; ALAT en ASAT<3×ULN; TBIL ≤ 2×ULN; Creatinine ≤ 1,5×ULN; PT ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (in de Child-Pugh-score kan slechts één van albumine en bilirubine als 2 punten worden gescoord)

15. Geen actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met behulp van ziektemodulatoren, corticosteroïden of immunosuppressiva). Alternatieve therapie (bijv. fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor thyroxine, insuline of bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische therapie.

16. Reproductieve vrouwen: stem ermee in zich te onthouden van geslachtsgemeenschap (vermijd heteroseksuele gemeenschap) of gebruik een anticonceptiemethode met een jaarlijks faalpercentage van < 1% tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening.

    16.1 Als de vrouwelijke patiënt menstrueert en de postmenopauzale toestand nog niet heeft bereikt (continue niet-menstruatieperiode ≥ 12 maanden, waarbij geen andere reden dan de menopauze wordt gevonden), en geen sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van de eierstokken en/of of baarmoeder), wordt aangenomen dat de patiënt vruchtbaar is.

    16.2 Voorbeelden van anticonceptiemethodes met een jaarlijks faalpercentage van < 1% zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileider, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperringspiraaltjes.

    16.3 De betrouwbaarheid van seksuele controle moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en dagelijkse levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalenderdagen, ovulatieperiode, symptomatische lichaamstemperatuur of methoden na de ovulatie) en externe ejaculatie zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.

17. Man: Ga akkoord met onthouding (geen heteroseksuele gemeenschap hebben) of gebruik anticonceptiemaatregelen, en stem ermee in geen sperma te doneren, als volgt gedefinieerd:

    17.1 Wanneer zijn vrouwelijke partner vruchtbaar is, moet de mannelijke patiënt zich onthouden van geslachtsgemeenschap tijdens de behandeling en binnen 6 maanden na de laatste toediening, of condooms en andere anticonceptiemethodes gebruiken om het jaarlijkse faalpercentage van anticonceptie < 1% te maken. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren. Als zijn vrouwelijke partner zwanger is, moet de mannelijke patiënt zich onthouden van seks of een condoom gebruiken als anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en binnen 6 maanden na de laatste dosis om te voorkomen dat de foetus door het onderzoek wordt beïnvloed.

18. De betrouwbaarheid van seksuele controle moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van de klinische proef en de gewenste en dagelijkse levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalenderdagen, ovulatieperiode, symptomatische lichaamstemperatuur of methoden na de ovulatie) en externe ejaculatie zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.
19. Vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie voor biomarkeranalyse moeten gearchiveerde tumorweefsels of nieuwe weefselbiopsiespecimens beschikbaar zijn. In het geval dat het gearchiveerde weefsel niet kan worden verstrekt en de biopsie niet kan worden uitgevoerd, kunnen deelnemers de onderzoeker raadplegen en zich aansluiten bij de groep na toestemming van de onderzoeker.

Opmerking: Als een ongekleurde coupe wordt ingediend, moet de nieuwe coupe binnen 14 dagen na het snijden worden ingediend bij het testlaboratorium.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een of meer van de volgende voorwaarden voldoen, kunnen niet worden opgenomen:

1. Het klinische stadium is stadium IV en/of patiënten met hepatobiliaire solide tumoren met een van de volgende aandoeningen:

   1.1 De patiënt komt in aanmerking voor chirurgische radicale behandeling, 1.2 of de patiënt heeft een radicale behandeling ondergaan en heeft geen beoordeelbare laesie, 1.3 of de patiënt heeft een voorgeschiedenis van levertransplantatie of is van plan een levertransplantatie te ondergaan.

2. Patiënt waarvan bekend is dat hij allergisch is voor recombinant gehumaniseerde PD-1 monoklonale antilichaamgeneesmiddelen en hun componenten; Patiënt waarvan bekend is dat hij allergisch is voor regorafenib en zijn componenten.
3. ECOG-score ≥ 2 punten.
4. Patiënt met ascites met klinische symptomen waarvoor therapeutische buikpunctie of drainage nodig is, of Child-Pugh-score > 2 punten.
5. Patiënt met ernstige hart-, cerebrovasculaire en andere systemische ziekten met onstabiele of oncontroleerbare toestand.
6. Patiënt met actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of kankerachtige meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen aan het onderzoek, zolang hun hersenmetastasen stabiel zijn (beeldvorming toont geen bewijs van progressie gedurende ten minste vier weken vóór de eerste proefbehandeling en alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde) zonder bewijs toont nieuwe of vergrote hersenmetastasen en steroïden worden minimaal 7 dagen voor de proefbehandeling niet gebruikt. Deze uitzondering omvat geen kankerachtige meningitis, die is uitgesloten, ongeacht hoe de klinische stabiliteit ervan is.
7. Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan binnen 4 weken voor de eerste studietoediening (juiste wondgenezing en klinische evaluatie moeten worden uitgevoerd na een grote operatie, wat niets te maken heeft met het tijdstip van inschrijving)
8. Patiënt met lever- en nierdisfunctie, zoals geelzucht, ascites en/of bilirubine > 2×ULN en/of alkalische fosfatase ≥ 3×ULN; en/of ≥ graad 3 (CTC-AE 5.0) aanhoudende proteïnurie, creatinineratio > 3,5 g/24 uur, of nierfalen waarvoor bloed- of peritoneale dialyse nodig is, enz.
9. Urine-routinetest toont urine-eiwit ≥ ++ of bevestigde 24-uurs urine-eiwitkwantificering> 1,0 g;
10. Patiënt met aanhoudende infectie die hoger is dan graad 2 (CTC-AE5.0).
11. Patiënt met een voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie (deelnemers ondergingen allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie)
12. Patiënt met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc-bacillen)
13. Intolerantie van de patiënt voor een onderzoeksgeneesmiddel (of een hulpstof)
14. Vrouwelijke patiënt die zwanger is, borstvoeding geeft of geen anticonceptiemaatregelen accepteert.
15. Patiënt met bekende of onbehandelde hersenmetastasen, of met epilepsie die medicijnen nodig heeft.
16. Patiënt met botmetastasen die binnen 4 weken voor deelname aan het onderzoek palliatieve radiotherapie (radiotherapiegebied > 5% beenmerggebied) hebben gekregen, of patiënt met niet-genezende wonden, zweren of breuken, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
17. Patiënt met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of een duidelijke gastro-intestinale bloedingsneiging in de afgelopen 6 maanden, zoals: slokdarmspataderen met risico op bloedingen, lokale actieve zweerlaesies en fecaal occult bloed ≥ (++). Gastroscopie is nodig voor patiënten met ontlasting occult bloed (+);
18. Er is bewijs of een voorgeschiedenis van stoornissen van het bloedingsmechanisme, zoals bloedingen ≥ Graad 3 (CTC-AE5.0).
19. Patiënt met een voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
20. Patiënt die positief test op hepatitis B of C en niet regelmatig wordt behandeld.
21. Patiënt met ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken
22. Patiënt is vooraf behandeld met regorafenib.
23. Patiënt gediagnosticeerd met immunodeficiëntie of kreeg systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Na overleg met de sponsor kan het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (niet meer dan 7,5 mg/d prednison of equivalente doses van vergelijkbare geneesmiddelen) worden goedgekeurd.
24. Bestaan ​​van drugsmisbruik; of enige medische, psychologische of sociale aandoening die het onderzoek en de therapietrouw van de patiënt kan beïnvloeden, of zelfs de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.
25. Er zijn veel factoren die van invloed zijn op orale medicatie (zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie, en aandoeningen die de toediening en absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk beïnvloeden).
26. Er is onopgeloste toxiciteit > Graad 1 veroorzaakt door een eerdere behandeling/manipulatie (CTC-AE5.0, met uitzondering van haaruitval, bloedarmoede en hypothyreoïdie).
27. Patiënt die binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend virusvaccin heeft gekregen. Seizoensgriepvaccin zonder levend virus is toegestaan.
28. Patiënten met objectief bewijs van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, ernstig verminderde longfunctie, enz. in het verleden en nu.
29. Patiënt die binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek een behandeling met een sterke CYP3A4-remmer kreeg, of binnen 12 dagen vóór deelname aan het onderzoek een behandeling met een sterke CYP3A4-inductor kreeg.
30. Patiënt die tegelijkertijd deelneemt aan een andere klinische studie.
31. Patiënt die ongeschikt werd geacht om deel te nemen aan dit onderzoek nadat de onderzoeker de aandoening uitgebreid had beoordeeld.

Beëindigingscriteria:

1. De proefpersoon trekt de geïnformeerde toestemming in en vraagt ​​om intrekking.
2. Medisch beeldvormend onderzoek bevestigt de progressie van de ziekte en de behandeling is niet gunstig voor de progressie van de ziekte door middel van klinische beoordeling.
3. Na dosisaanpassing kan de proefpersoon nog steeds geen toxiciteit verdragen.
4. Andere voorwaarden die de onderzoeker noodzakelijk acht voor de proefpersoon om zich terug te trekken uit het onderzoek.
5. De sponsor beëindigt het onderzoek vanwege veiligheidsoverwegingen.