Regorafenib combinato con terapia con inibitori PD-1 per il trattamento di seconda linea del carcinoma epatocellulare

Criterio di inclusione

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:

1. I soggetti si offrono volontari per partecipare allo studio, accettano di firmare il proprio consenso informato scritto, mostrano una buona compliance e collaborano con il follow-up.
2. Non è previsto il requisito di genere ma quello di età (età>18) per i soggetti che sottoscrivono il consenso informato.
3. I soggetti sono stati diagnosticati come carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) mediante imaging o esame istologico.
4. La malattia non è adatta per la chirurgia radicale e/o il trattamento locale, o la progressione della malattia si verifica dopo l'intervento chirurgico e/o il trattamento locale.
5. I pazienti con almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1, e non è stata eseguita alcuna radioterapia locale. Risultati della scansione TC spirale (RECIST, versione 1.1): LD (lesione) ≥ 10 mm o SD (linfonodo ingrossato) ≥ 15 mm.
6. I pazienti che hanno fallito o erano intollerabili ai seguenti trattamenti: semplice terapia con sorafenib, o sorafenib in combinazione con la terapia PD-1, o semplice terapia con lenvatinib, o lenvatinib in combinazione con la terapia PD-1, o bevacizumab in combinazione con atezolizumab.
7. Definizione di fallimento del trattamento: si riferisce alla progressione della malattia durante il trattamento o alla recidiva della malattia dopo il trattamento (ovvie recidive e progressioni della malattia sono comparse in pazienti che hanno ricevuto almeno una resezione radicale o palliativa, terapia interventistica o radioterapia. Il periodo di trattamento della chemioterapia sistemica come oxaliplatino e altra chemioterapia sistemica deve essere di almeno un ciclo. Il tempo di trattamento della terapia a bersaglio molecolare deve essere superiore a 14 giorni).
8. Definizione di intollerabile: tossicità ematologica ≥ Grado IV, o tossicità non ematologica ≥ Grado III, o danni a cuore, fegato, reni e altri organi principali ≥ Grado II verificatisi durante il trattamento. Per i dettagli, fare riferimento ai foglietti illustrativi di ciascun farmaco.
9. Il punteggio ECOG entro 1 settimana prima dell'arruolamento era di 0-1 punti.
10. Punteggio Child-Pugh per la funzionalità epatica: Classe A, stadiazione BCLC è stadio B-C.
11. Il tempo dal fallimento del trattamento di prima linea all'arruolamento in questo studio (il tempo per firmare il modulo di consenso informato) è stato ≥ 2 settimane e gli eventi avversi sono sostanzialmente tornati alla normalità (NCI-CTCAE ≤ Grado I).
12. Il tempo di sopravvivenza atteso è maggiore o uguale a 6 mesi.
13. HBV DNA < 2000 UI/ml (104 copie/ml).

14. L'ematologia e la funzionalità degli organi sono adeguate, sulla base dei seguenti risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (se non diversamente indicato):

    14.1 Analisi del sangue di routine: (Nessuna trasfusione di sangue, trattamento con G-CSF o correzione farmacologica nei 14 giorni precedenti lo screening) 14.2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Esame biochimico: (Nessun ALB è stato somministrato entro 14 giorni) ALB ≥ 35 g/L; ALT e AST<3×ULN; TBIL ≤ 2 × ULN; Creatinina ≤ 1,5 × ULN; Pt ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (nel punteggio Child-Pugh, solo uno tra albumina e bilirubina può essere valutato come 2 punti)

15. Nessuna malattia autoimmune attiva che richieda un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio utilizzando modulatori della malattia, corticosteroidi o agenti immunosoppressori). La terapia alternativa (ad es. terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per tiroxina, insulina o insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di terapia sistemica.

16. Donne riproduttive: accettare di astenersi dal sesso (evitare rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso annuale di fallimento contraccettivo <1% durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione.

    16.1 Se la paziente ha le mestruazioni e non ha ancora raggiunto lo stato post-menopausale (periodo non mestruale continuo ≥ 12 mesi, senza che si riscontrino altri motivi diversi dalla menopausa), e non è stata sottoposta a sterilizzazione (asportazione delle ovaie e/o o utero), si ritiene che il paziente sia fertile.

    16.2 Esempi di metodi contraccettivi con un tasso annuo di fallimento contraccettivo < 1% includono legatura bilaterale delle tube di Falloppio, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini ad anello di rame.

    16.3 L'affidabilità del controllo sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e quotidiano del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, giorni di calendario, periodo ovulatorio, temperatura corporea sintomatica o metodi post-ovulazione) e l'eiaculazione esterna sono metodi contraccettivi inaccettabili.

17. Maschio: accettare l'astinenza (non avere rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accettare di non donare lo sperma, definito come segue:

    17.1 Quando la sua partner femminile è fertile, il paziente maschio deve astenersi dal sesso durante il trattamento ed entro 6 mesi dall'ultima somministrazione, o usare preservativi e altri metodi contraccettivi per rendere il tasso annuale di fallimento contraccettivo < 1%. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante lo stesso periodo di tempo. Quando la sua compagna è incinta, il paziente maschio deve astenersi dal sesso o utilizzare un preservativo per la contraccezione durante il periodo di trattamento ed entro 6 mesi dopo l'ultima dose per evitare che il feto sia influenzato dallo studio.

18. L'affidabilità del controllo sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e quotidiano del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, giorni di calendario, periodo ovulatorio, temperatura corporea sintomatica o metodi post-ovulazione) e l'eiaculazione esterna sono metodi contraccettivi inaccettabili.
19. Prima della prima dose del farmaco in studio per l'analisi dei biomarcatori, devono essere disponibili tessuto tumorale archiviato o nuovi campioni di biopsia tissutale. Nel caso in cui il tessuto archiviato non possa essere fornito e la biopsia non possa essere eseguita, i partecipanti possono consultare lo sperimentatore e unirsi al gruppo dopo aver ottenuto il consenso dello sperimentatore.

Nota: se viene inviata una sezione non colorata, la nuova sezione deve essere inviata al laboratorio di analisi entro 14 giorni dal taglio.

Criteri di esclusione:

Non possono essere inclusi pazienti che soddisfano una o più delle seguenti condizioni:

1. Lo stadio clinico è lo stadio IV e/o i pazienti con tumori solidi epatobiliari con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   1.1 Il paziente è idoneo per il trattamento chirurgico radicale, 1.2 oppure il paziente ha accettato il trattamento radicale e non ha lesioni valutabili, 1.3 oppure il paziente ha una storia di trapianto di fegato o prevede di sottoporsi a trapianto di fegato.

2. Paziente che è noto per essere allergico ai farmaci anticorpali monoclonali PD-1 umanizzati ricombinanti e ai loro componenti; Paziente noto per essere allergico al regorafenib e ai suoi componenti.
3. Punteggio ECOG ≥ 2 punti.
4. Paziente con ascite con sintomi clinici, che richiede puntura o drenaggio addominale terapeutico, o punteggio Child-Pugh > 2 punti.
5. Paziente con gravi malattie cardiache, cerebrovascolari e altre malattie sistemiche con condizioni instabili o incontrollabili.
6. Paziente con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite cancerosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare allo studio, a condizione che le loro metastasi cerebrali siano stabili (l'imaging non mostra alcuna evidenza di progressione per almeno quattro settimane prima del primo trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale) senza alcuna evidenza metastasi cerebrali nuove o ingrandite e non vengono utilizzati steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite cancerosa, che è esclusa indipendentemente da come sia la sua stabilità clinica.
7. Paziente che ha accettato un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione dello studio (dopo un intervento chirurgico maggiore devono essere eseguite un'appropriata guarigione della ferita e una valutazione clinica, che non ha nulla a che fare con il momento dell'arruolamento)
8. Pazienti con disfunzione epatica e renale, come ittero, ascite e/o bilirubina > 2×ULN e/o fosfatasi alcalina ≥ 3×ULN; e/o proteinuria persistente di grado ≥ 3 (CTC-AE 5.0), rapporto della creatinina > 3,5 g/24 ore o insufficienza renale che richiede dialisi ematica o peritoneale, ecc.
9. Il test di routine delle urine mostra proteine ​​​​urinarie ≥ ++ o quantificazione confermata delle proteine ​​​​urinarie delle 24 ore> 1,0 g;
10. Paziente con infezione persistente superiore al Grado 2 (CTC-AE5.0).
11. Paziente con una storia di trapianto allogenico di organi (i partecipanti sono stati sottoposti a trapianto allogenico di tessuto/organo solido)
12. Paziente con una storia di tubercolosi attiva (bacilli della tubercolosi)
13. Intolleranza del paziente a qualsiasi farmaco in studio (o qualsiasi eccipiente)
14. Paziente in gravidanza, allattamento o che non accetta misure contraccettive.
15. Paziente con metastasi cerebrali note o non trattate o con epilessia che necessita di farmaci.
16. Pazienti con metastasi ossee che hanno ricevuto radioterapia palliativa (area di radioterapia > 5% dell'area del midollo osseo) entro 4 settimane prima della partecipazione allo studio, o paziente con ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture o con una storia di trapianto di organi.
17. Pazienti con una storia di sanguinamento gastrointestinale o una chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi, come: varici esofagee con rischio di sanguinamento, lesioni ulcerose attive locali e sangue occulto nelle feci ≥ (++). La gastroscopia è necessaria per i pazienti con sangue occulto nelle feci (+);
18. Vi è evidenza o anamnesi di disturbi del meccanismo di sanguinamento come eventi di sanguinamento ≥ Grado 3 (CTC-AE5.0).
19. Paziente con una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Paziente che risulta positivo al test per l'epatite B o C e non ha ricevuto un trattamento regolare.
21. Paziente con gravi ferite, ulcere o fratture che non guariscono
22. Paziente precedentemente trattato con regorafenib.
23. Paziente con diagnosi di immunodeficienza o che ha ricevuto terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Dopo aver consultato lo sponsor, può essere approvato l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (non superiori a 7,5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di farmaci simili).
24. Esistenza di abuso di droghe; o qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa influenzare la ricerca e la compliance del paziente, o addirittura mettere in pericolo la sicurezza del paziente.
25. Ci sono molti fattori che influenzano i farmaci per via orale (come l'incapacità di deglutire, la diarrea cronica e l'ostruzione intestinale e le condizioni che influenzano in modo significativo la somministrazione e l'assorbimento dei farmaci).
26. È presente una tossicità irrisolta > Grado 1 causata da qualsiasi precedente trattamento/manipolazione (CTC-AE5.0, fatta eccezione per la caduta dei capelli, l'anemia e l'ipotiroidismo).
27. Paziente che ha ricevuto il vaccino con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento. È consentito il vaccino contro l'influenza stagionale senza virus vivo.
28. Pazienti con evidenza obiettiva che mostrano fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci, funzionalità polmonare gravemente compromessa, ecc. nel passato e nel presente.
29. Paziente che ha ricevuto un forte induttore del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti la partecipazione allo studio o ha ricevuto un forte induttore del CYP3A4 nei 12 giorni precedenti la partecipazione allo studio.
30. Paziente che sta partecipando contemporaneamente a un altro studio clinico.
31. Paziente che è stato considerato non idoneo a partecipare a questo studio dopo che lo sperimentatore ha giudicato in modo completo la condizione.

Criteri di cessazione:

1. Il soggetto ritira il consenso informato e chiede di revocare.
2. L'esame di imaging medico conferma la progressione della malattia e il trattamento non è vantaggioso per la progressione della malattia attraverso il giudizio clinico.
3. Dopo l'aggiustamento della dose, il soggetto non può ancora tollerare la tossicità.
4. Altre condizioni che lo sperimentatore ritiene necessarie affinché il soggetto si ritiri dallo studio.
5. Lo sponsor interrompe lo studio per motivi di sicurezza.