Regorafenib PD-1 gátló terápiával kombinálva a hepatocelluláris karcinóma másodvonalbeli kezelésére

Bevételi kritériumok

Az alanynak teljesítenie kell az alábbi kritériumok mindegyikét, hogy részt vehessen a vizsgálatban:

1. Az alanyok önkéntesen részt vesznek a vizsgálatban, beleegyeznek, hogy aláírják írásos beleegyezésüket, megfelelő betartást tanúsítanak, és együttműködnek a nyomon követésben.
2. A tájékozott beleegyező nyilatkozatot aláíró alanyok esetében nincs nemi hovatartozás, hanem életkor (18 év feletti) követelmény.
3. Az alanyoknál képalkotó vagy szövettani vizsgálattal előrehaladott hepatocelluláris karcinómát (HCC) diagnosztizáltak.
4. A betegség radikális műtétre és/vagy helyi kezelésre nem alkalmas, vagy műtét és/vagy helyi kezelés után a betegség progressziója következik be.
5. Azok a betegek, akiknél a RECIST 1.1-es verziója szerint legalább egy mérhető elváltozás van, és nem végeztek helyi sugárkezelést. A spirális CT-vizsgálat (RECIST, 1.1-es verzió) eredménye: LD (lézió) ≥ 10 mm vagy SD (megnagyobbodott nyirokcsomó) ≥ 15 mm.
6. Azok a betegek, akiknél a következő kezelések sikertelenek vagy tolerálhatatlanok voltak: egyszerű sorafenib terápia vagy sorafenib PD-1 terápiával kombinálva, vagy egyszerű lenvatinib terápia, vagy lenvatinib PD-1 terápiával kombinálva, vagy bevacizumab atezolizumabbal kombinálva.
7. A kezelés sikertelenségének definíciója: A betegség kezelés alatti progressziójára vagy a kezelés utáni kiújulására utal (A betegség nyilvánvaló kiújulása és progressziója olyan betegeknél jelentkezett, akik legalább egy radikális vagy palliatív reszekción, intervenciós kezelésen vagy sugárkezelésen részesültek. A szisztémás kemoterápia, például az oxaliplatin és más szisztémás kemoterápia kezelési időszakának legalább egy ciklusnak kell lennie. A molekuláris célzott terápia kezelési idejének 14 napnál hosszabbnak kell lennie).
8. Az elviselhetetlen definíciója: Hematológiai toxicitás ≥ IV. fokozat, vagy nem hematológiai toxicitás ≥ III. fokozat, vagy szív-, máj-, vese- és egyéb fontosabb szervek károsodása ≥ II. fokozatú károsodás fordult elő a kezelés során. A részletekért olvassa el az egyes gyógyszerek csomagolási tájékoztatóját.
9. Az ECOG pontszám a beiratkozás előtti 1 héten belül 0-1 pont volt.
10. A májfunkció Child-Pugh pontszáma: A osztály, a BCLC stádiuma B-C stádium.
11. Az első vonalbeli rendszeres kezelés sikertelensége és a vizsgálatba való felvétel között eltelt idő (a beleegyező nyilatkozat aláírásáig eltelt idő) ≥ 2 hét volt, és a mellékhatások alapvetően normalizálódtak (NCI-CTCAE ≤ I. fokozat).
12. A várható túlélési idő nagyobb vagy egyenlő, mint 6 hónap.
13. HBV DNS < 2000 NE/ml (104 kópia/ml).

14. A hematológia és a szervfunkció megfelelő a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kapott alábbi laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján (hacsak nincs másképp jelezve):

    14.1 Rutin vérvizsgálat: (A szűrést megelőző 14 napon belül nincs vérátömlesztés, G-CSF kezelés vagy gyógyszeres korrekció) 14,2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrophilek ≥ 1,5 × 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Biokémiai vizsgálat: (14 napon belül nem adtak be ALB-t) ALB ≥ 35 g/L; ALT és AST<3×ULN; TBIL ≤ 2 × ULN; kreatinin ≤ 1,5 × ULN; PT ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (A Child-Pugh pontszámban az albumin és a bilirubin közül csak az egyik értékelhető 2 pontként)

15. Az elmúlt 2 évben nem fordult elő szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegség (azaz betegségmodulátorok, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazása). Az alternatív terápia (pl. fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia tiroxin, inzulin vagy mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség stb. esetén) nem tekinthető szisztémás terápia egyik formájának.

16. Reproduktív nők: Fogadják el, hogy tartózkodnak a szextől (kerüljék a heteroszexuális kapcsolatot), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, amelynek éves fogamzásgátlási sikertelenségi aránya < 1% a kezelés alatt és legalább 6 hónapig az utolsó beadás után.

    16.1 Ha a nőbetegnek van menstruációja, és még nem érte el a posztmenopauzális állapotot (folyamatos nem menstruációs időszak ≥ 12 hónap, a menopauzán kívül más okot nem találtak), és nem esett át sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/ vagy méh), úgy tekintik, hogy a beteg termékeny.

    16.2 Példák az 1%-nál kisebb éves fogamzásgátlási sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerekre: a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonleadó méhen belüli eszközök és a rézgyűrűs méhen belüli eszközök.

    16.3 A szexuális kontroll megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához, valamint a beteg preferált és napi életmódjához viszonyítva kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például naptári napok, ovulációs időszak, tüneti testhőmérséklet vagy ovuláció utáni módszerek) és a külső magömlés elfogadhatatlan fogamzásgátlási módszer.

17. Férfi: beleegyezik az absztinenciába (nem léphet fel heteroszexuálisan) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy nem ad spermát, az alábbiak szerint:

    17.1 Ha nőpartnere termékeny, a férfi betegnek tartózkodnia kell a nemi élettől a kezelés alatt és az utolsó beadást követő 6 hónapon belül, vagy óvszert és egyéb fogamzásgátló módszert kell használnia, hogy a fogamzásgátlás sikertelenségének éves aránya 1% alá csökkenjen. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy ugyanabban az időszakban nem adnak spermát. Ha nőpartnere terhes, a férfi betegnek tartózkodnia kell a nemi élettől, vagy óvszert kell használnia fogamzásgátlás céljából a kezelés ideje alatt és az utolsó adag beadását követő 6 hónapon belül, hogy elkerülje a magzatra gyakorolt ​​​​hatást a vizsgálat során.

18. A szexuális kontroll megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához, valamint a beteg preferált és napi életmódjához viszonyítva kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például naptári napok, ovulációs időszak, tüneti testhőmérséklet vagy ovuláció utáni módszerek) és a külső magömlés elfogadhatatlan fogamzásgátlási módszer.
19. A biomarker elemzéshez szükséges vizsgálati gyógyszer első adagja előtt archivált tumorszövetnek vagy új szövetbiopsziás mintának kell rendelkezésre állnia. Abban az esetben, ha az archivált szövet nem biztosítható, és a biopszia nem végezhető el, a résztvevők konzultálhatnak a vizsgálóval, és a vizsgáló hozzájárulását követően csatlakozhatnak a csoporthoz.

Megjegyzés: Ha festetlen metszetet küldenek be, az új metszetet a vágást követő 14 napon belül be kell nyújtani a vizsgálólaboratóriumnak.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik az alábbi feltételek közül egynek vagy többnek megfelelnek, nem vonhatók be:

1. A klinikai stádium a IV. stádium és/vagy a hepatobiliaris szolid daganatos betegek, akiknél a következő állapotok bármelyike ​​fennáll:

   1.1 A beteg műtéti radikális kezelésre alkalmas, 1.2 vagy, a beteg radikális kezelésben részesült, és nincs értékelhető elváltozása, 1.3 vagy, a kórelőzményében májtranszplantáció szerepel, vagy májátültetést tervez.

2. Beteg, akiről ismert, hogy allergiás a rekombináns humanizált PD-1 monoklonális antitest gyógyszerekre és azok összetevőire; Beteg, akiről ismert, hogy allergiás a regorafenibra és összetevőire.
3. ECOG pontszám ≥ 2 pont.
4. Klinikai tünetekkel járó ascitesben szenvedő beteg, amely terápiás hasi punkciót vagy drenázst igényel, vagy Child-Pugh pontszám > 2 pont.
5. Súlyos szív-, cerebrovaszkuláris és egyéb szisztémás betegségben szenvedő, instabil vagy kontrollálhatatlan állapotú beteg.
6. Aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban és/vagy rákos agyhártyagyulladásban szenvedő beteg. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek a vizsgálatban, amennyiben agyi áttétjeik stabilak (a képalkotó vizsgálatok legalább négy héttel az első vizsgálati kezelés előtt nem mutatnak progressziót, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), és nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodott agyi metasztázisok, és a szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig nem alkalmazzák. Ez a kivétel nem vonatkozik rákos agyhártyagyulladásra, amely klinikai stabilitásától függetlenül kizárt.
7. Beteg, aki az első vizsgálati beadás előtt 4 héten belül elfogadta a nagy műtétet (a nagy műtét után megfelelő sebgyógyulást és klinikai értékelést kell végezni, aminek semmi köze a felvétel idejéhez)
8. Máj- és veseműködési zavarban szenvedő beteg, például sárgaság, ascites és/vagy bilirubin > 2 × ULN és/vagy alkalikus foszfatáz > 3 × ULN; és/vagy ≥ 3. fokozatú (CTC-AE 5.0) tartós proteinuria, kreatinin arány > 3,5g/24 óra, vagy vért vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség stb.
9. A rutin vizeletvizsgálat azt mutatja, hogy a vizelet fehérje ≥ ++ vagy megerősített 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározás > 1,0 g;
10. A 2-es fokozatnál nagyobb (CTC-AE5.0) tartós fertőzésben szenvedő beteg.
11. Beteg, akinek a kórelőzményében allogén szervátültetés szerepel (a résztvevők allogén szövet/szilárd szerv transzplantáción estek át)
12. Beteg, akinek a kórelőzményében aktív tuberkulózis (TB-bacillus) szerepel
13. A beteg intoleranciája bármely vizsgálati gyógyszerrel (vagy bármely segédanyaggal) szemben
14. Női beteg, aki terhes, szoptat, vagy aki nem fogadja el a fogamzásgátlást.
15. Ismert vagy kezeletlen agyi metasztázisokkal, vagy gyógyszeres kezelésre szoruló epilepsziás beteg.
16. Csontáttétekkel rendelkező beteg, aki palliatív sugárkezelésben részesült (a sugárterápiás terület > 5% csontvelő-terület) a vizsgálatban való részvételt megelőző 4 héten belül, vagy olyan beteg, akinek be nem gyógyult sebei, fekélyei vagy törései vannak, vagy akinek a kórtörténetében szervátültetés szerepel.
17. Beteg, akinek a kórelőzményében gyomor-bélrendszeri vérzés szerepel, vagy az elmúlt 6 hónapban egyértelmű gyomor-bélrendszeri vérzésre hajlamos, például: nyelőcső-varixok vérzési kockázattal, helyi aktív fekélyes elváltozások és rejtett vér a székletben ≥ (++). Gasztroszkópia szükséges a székletben rejtett vérrel (+);
18. Vérzésmechanizmussal kapcsolatos rendellenességek, például ≥ 3. fokozatú (CTC-AE5.0) vérzéses események állnak fenn, vagy az anamnézisben szerepelnek.
19. Olyan beteg, akinek a kórelőzményében humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés szerepel.
20. Olyan beteg, akinek hepatitis B vagy C tesztje pozitív, és nem részesült rendszeres kezelésben.
21. Súlyos, nem gyógyuló sebekkel, fekélyekkel vagy törésekkel rendelkező beteg
22. A beteget előzetesen regorafenibbel kezelték.
23. Az a beteg, akinél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelést vagy bármilyen más immunszuppresszív terápiát kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül. A szponzorral történt egyeztetést követően engedélyezhető a kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása (legfeljebb 7,5 mg/nap prednizon vagy hasonló gyógyszerek egyenértékű dózisa).
24. A kábítószerrel való visszaélés megléte; vagy bármely olyan egészségügyi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely befolyásolhatja a kutatást és a beteg együttműködését, vagy akár veszélyeztetheti a beteg biztonságát.
25. Számos tényező befolyásolja az orális gyógyszereket (például nyelési képtelenség, krónikus hasmenés és bélelzáródás, valamint olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják a gyógyszerek beadását és felszívódását).
26. Bármely korábbi kezelés/manipuláció okozta megoldatlan > 1. fokozatú toxicitást (CTC-AE5.0, kivéve a hajhullást, anémiát és a pajzsmirigy alulműködést).
27. Az a beteg, aki a kezelés tervezett kezdetétől számított 30 napon belül élő vírus elleni vakcinát kapott. Szezonális influenza elleni védőoltás élő vírus nélkül megengedett.
28. Tüdőfibrózist, intersticiális tüdőgyulladást, pneumokoniózist, sugárkezeléssel összefüggő tüdőgyulladást, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladást, súlyosan károsodott tüdőfunkciót stb. a múltban és jelenleg is objektív bizonyítékokkal rendelkező betegek.
29. Az a beteg, aki erős CYP3A4 inhibitor kezelésben részesült a vizsgálatban való részvétel előtt 7 napon belül, vagy erős CYP3A4 induktor kezelésben részesült a vizsgálatban való részvétel előtt 12 napon belül.
30. Beteg, aki egyidejűleg egy másik klinikai vizsgálatban vesz részt.
31. Az a beteg, akit alkalmatlannak ítéltek a vizsgálatban való részvételre, miután a vizsgáló átfogóan megítélte az állapotot.

Felmondási feltételek:

1. Az alany visszavonja a tájékozott hozzájárulását, és visszavonását kéri.
2. Az orvosi képalkotó vizsgálat megerősíti a betegség előrehaladását, és a kezelés a klinikai megítélés alapján nem előnyös a betegség progressziója szempontjából.
3. Az adag módosítása után az alany továbbra sem tolerálja a toxicitást.
4. Egyéb feltételek, amelyeket a vizsgáló szükségesnek tart ahhoz, hogy az alany kilépjen a vizsgálatból.
5. A szponzor biztonsági aggályok miatt leállítja a vizsgálatot.