Regorafenib v kombinaci s terapií inhibitorem PD-1 pro léčbu druhé linie hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení

Aby byl subjekt zařazen do studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Subjekty se dobrovolně účastní studie, souhlasí s podpisem písemného informovaného souhlasu, prokazují dobrou shodu a spolupracují při sledování.
2. Neexistuje žádný požadavek na pohlaví, ale požadavek na věk (věk>18) pro subjekty, které podepíší informovaný souhlas.
3. Zobrazovacím nebo histologickým vyšetřením byly subjekty diagnostikovány jako pokročilý hepatocelulární karcinom (HCC).
4. Onemocnění není vhodné pro radikální chirurgický výkon a/nebo lokální léčbu, nebo dochází k progresi onemocnění po operaci a/nebo lokální léčbě.
5. Pacienti s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST, verze 1.1, a nebyla provedena žádná lokální radioterapie. Výsledky spirálního CT skenu (RECIST, verze 1.1): LD (léze) ≥ 10 mm nebo SD (zvětšená lymfatická uzlina) ≥ 15 mm.
6. Pacienti, u kterých selhala nebo byla netolerovatelná následující léčba: jednoduchá terapie sorafenibem nebo sorafenibem v kombinaci s terapií PD-1 nebo jednoduchou terapií lenvatinibem nebo lenvatinibem v kombinaci s terapií PD-1 nebo bevacizumabem v kombinaci s atezolizumabem.
7. Definice selhání léčby: Týká se progrese onemocnění během léčby nebo recidivy onemocnění po léčbě (Zjevné recidivy a progrese onemocnění se objevily u pacientů, kteří podstoupili alespoň jednu radikální nebo paliativní resekci, intervenční terapii nebo radioterapii. Období léčby systémové chemoterapie, jako je oxaliplatina a jiná systémová chemoterapie, musí být alespoň jeden cyklus. Doba léčby molekulárně cílené terapie musí být delší než 14 dní).
8. Definice nesnesitelného: Hematologická toxicita ≥ IV. stupně nebo nehematologická toxicita ≥ III. stupeň nebo poškození srdce, jater, ledvin a dalších hlavních orgánů ≥ II. stupně se vyskytly během léčby. Podrobnosti naleznete v příbalových informacích každého léku.
9. Skóre ECOG během 1 týdne před zařazením bylo 0-1 bod.
10. Child-Pugh skóre pro jaterní funkce: Třída A, staging BCLC je stadium B-C.
11. Doba od selhání systémové léčby první linie do zařazení do této studie (doba pro podepsání formuláře informovaného souhlasu) byla ≥ 2 týdny a nežádoucí účinky se v zásadě vrátily k normálu (NCI-CTCAE ≤ I. stupeň).
12. Očekávaná doba přežití je větší nebo rovna 6 měsícům.
13. HBV DNA < 2000 IU/ml (104 kopií/ml).

14. Hematologie a funkce orgánů jsou adekvátní na základě následujících výsledků laboratorních testů získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby (pokud není uvedeno jinak):

    14.1 Rutinní krevní test: (Žádná krevní transfuze, léčba G-CSF nebo korekce medikace během 14 dnů před screeningem) 14,2 Hb ≥ 100 g/l; Neutrofily ≥ 1,5 × 109/l; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Biochemické vyšetření: (Během 14 dnů nebyla podána žádná ALB) ALB ≥ 35 g/l; ALT a AST <3xULN; TBIL ≤ 2×ULN; kreatinin ≤ 1,5×ULN; PT ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (V Child-Pugh skóre může být pouze jeden z albuminu a bilirubinu hodnocen jako 2 body)

15. Žádné aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. pomocí modulátorů onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Alternativní terapie (např. fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro tyroxin, inzulín nebo nedostatečnost nadledvin či hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové terapie.

16. Reprodukční ženy: Souhlaste s tím, že se zdržíte pohlavního styku (vyhněte se heterosexuálnímu styku) nebo budete používat antikoncepční metodu s roční mírou selhání antikoncepce < 1 % během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání.

    16.1 Pokud má pacientka menstruaci a ještě nedosáhla postmenopauzálního stavu (nepřetržité nemenstruační období ≥ 12 měsíců, bez jiných důvodů než menopauza) a nepodstoupila sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo nebo děloha), má se za to, že pacientka je plodná.

    16.2 Příklady antikoncepčních metod s roční mírou selhání antikoncepce < 1 % zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a nitroděložní tělíska s měděným kroužkem.

    16.3 Spolehlivost sexuální kontroly by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a dennímu životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (například kalendářní dny, ovulační období, symptomatická tělesná teplota nebo postovulační metody) a vnější ejakulace jsou nepřijatelné metody antikoncepce.

17. Muž: Souhlasíte s abstinencí (nemít heterosexuální styk) nebo s použitím antikoncepčních opatření a souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma, definované následovně:

    17.1 Když je jeho partnerka plodná, musí se mužský pacient během léčby a do 6 měsíců po poslední aplikaci zdržet sexu nebo používat kondomy a jiné antikoncepční metody, aby míra ročního selhání antikoncepce < 1 %. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma ve stejném časovém období. Když je jeho partnerka těhotná, musí se mužský pacient během období léčby a do 6 měsíců po poslední dávce zdržet sexu nebo používat kondom jako antikoncepci, aby se zabránilo ovlivnění plodu studií.

18. Spolehlivost sexuální kontroly by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a dennímu životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (například kalendářní dny, ovulační období, symptomatická tělesná teplota nebo postovulační metody) a vnější ejakulace jsou nepřijatelné metody antikoncepce.
19. Před první dávkou studijní medikace pro analýzu biomarkerů musí být k dispozici archivovaná nádorová tkáň nebo bioptické vzorky nové tkáně. V případě, že archivovanou tkáň nelze poskytnout a nelze provést biopsii, mohou účastníci konzultovat zkoušejícího a připojit se ke skupině po získání souhlasu zkoušejícího.

Poznámka: Pokud je předložen neobarvený řez, měl by být nový řez předložen do zkušební laboratoře do 14 dnů po řezání.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující jednu nebo více z následujících podmínek nemohou být zahrnuti:

1. Klinické stadium je stadium IV a/nebo pacienti s hepatobiliárními solidními nádory s některým z následujících stavů:

   1.1 Pacient je vhodný pro chirurgickou radikální léčbu, 1.2 nebo, pacient akceptoval radikální léčbu a nemá hodnotitelnou lézi, 1.3 nebo pacient má v anamnéze transplantaci jater nebo plánuje transplantaci jater podstoupit.

2. Pacient, o kterém je známo, že je alergický na rekombinantní humanizované PD-1 monoklonální protilátky a jejich složky; Pacient, o kterém je známo, že je alergický na regorafenib a jeho složky.
3. Skóre ECOG ≥ 2 body.
4. Pacient, který má ascites s klinickými příznaky, který vyžaduje terapeutickou abdominální punkci nebo drenáž, nebo Child-Pugh skóre > 2 body.
5. Pacient se závažnými srdečními, cerebrovaskulárními a jinými systémovými onemocněními s nestabilním nebo nekontrolovatelným stavem.
6. Pacient s aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo rakovinnou meningitidou. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit studie, pokud jsou jejich mozkové metastázy stabilní (zobrazení nevykazuje žádné známky progrese po dobu nejméně čtyř týdnů před první léčbou ve studii a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu) bez důkazů nové nebo zvětšené mozkové metastázy a steroidy se nepoužívají alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje rakovinnou meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na její klinickou stabilitu.
7. Pacient, který přijal velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před prvním podáním studie (po velkém chirurgickém zákroku musí být provedeno náležité hojení ran a klinické hodnocení, které nemá nic společného s dobou zařazení do studie)
8. Pacient s dysfunkcí jater a ledvin, jako je žloutenka, ascites a/nebo bilirubin > 2× ULN, a/nebo alkalická fosfatáza ≥ 3× ULN; a/nebo ≥ 3. stupně (CTC-AE 5.0) přetrvávající proteinurie, poměr kreatininu > 3,5 g/24 hodin nebo selhání ledvin vyžadující krevní nebo peritoneální dialýzu atd.
9. Rutinní test moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ ++ nebo potvrzenou 24hodinovou kvantifikaci bílkovin v moči > 1,0 g;
10. Pacient s přetrvávající infekcí vyšší než 2. stupně (CTC-AE5.0).
11. Pacient s anamnézou orgánové alogenní transplantace (účastníci podstoupili alogenní transplantaci tkání/pevných orgánů)
12. Pacient s anamnézou aktivní tuberkulózy (TB bacily)
13. Nesnášenlivost pacienta na jakýkoli studovaný lék (nebo jakoukoli pomocnou látku)
14. Pacientka, která je těhotná, kojí nebo neakceptuje antikoncepční opatření.
15. Pacient se známými nebo neléčenými metastázami v mozku nebo s epilepsií, která potřebuje léky.
16. Pacient s kostními metastázami, který podstoupil paliativní radioterapii (oblast radioterapie > 5 % plochy kostní dřeně) během 4 týdnů před účastí ve studii, nebo pacient, který má nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny nebo má v anamnéze transplantaci orgánů.
17. Pacient s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo zřetelnou tendencí ke krvácení z gastrointestinálního traktu během posledních 6 měsíců, jako jsou: jícnové varixy s rizikem krvácení, lokální aktivní vředové léze a skrytá krev ve stolici ≥ (++). Gastroskopie je nutná u pacientů se skrytou krví ve stolici (+);
18. Existují důkazy nebo anamnéza poruch mechanismu krvácení, jako jsou krvácivé příhody ≥ 3. stupně (CTC-AE5.0).
19. Pacient s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze.
20. Pacient s pozitivním testem na hepatitidu B nebo C a nebyl pravidelně léčen.
21. Pacient s těžkými nehojícími se ranami, vředy nebo zlomeninami
22. Pacient byl předem léčen regorafenibem.
23. Pacient s diagnózou imunodeficience nebo dostával systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Po konzultaci se zadavatelem lze schválit použití fyziologických dávek kortikosteroidů (nepřesahujících 7,5 mg/d prednisonu nebo ekvivalentních dávek podobných léků).
24. Existence zneužívání drog; nebo jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může ovlivnit výzkum a compliance pacienta nebo dokonce ohrozit bezpečnost pacienta.
25. Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují perorální léky (jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce a stavy, které významně ovlivňují podávání a absorpci léků).
26. Existuje nevyřešená toxicita > stupeň 1 způsobená předchozí léčbou/manipulací (CTC-AE5.0, s výjimkou vypadávání vlasů, anémie a hypotyreózy).
27. Pacient, který dostal živou virovou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Sezónní vakcína proti chřipce bez živého viru je povolena.
28. Pacienti s objektivními důkazy prokazující plicní fibrózu, intersticiální pneumonii, pneumokoniózu, radiační pneumonitidu, pneumonii související s léky, závažnou poruchu plicních funkcí atd. v minulosti a v současnosti.
29. Pacient, který byl léčen silným inhibitorem CYP3A4 během 7 dnů před účastí ve studii nebo byl léčen silným induktorem CYP3A4 během 12 dnů před účastí ve studii.
30. Pacient, který se současně účastní jiné klinické studie.
31. Pacient, který byl považován za nevhodný pro účast v této studii poté, co zkoušející komplexně posoudil stav.

Kritéria ukončení:

1. Subjekt odvolá informovaný souhlas a požádá o jeho odvolání.
2. Lékařské zobrazovací vyšetření potvrzuje progresi onemocnění a léčba není přínosná pro progresi onemocnění na základě klinického posouzení.
3. Po úpravě dávky subjekt stále netoleruje toxicitu.
4. Další podmínky, které zkoušející považuje za nezbytné, aby subjekt odstoupil ze studie.
5. Zadavatel ukončí studii z bezpečnostních důvodů.