Regorafenib kombinert med PD-1-hemmerterapi for annenlinjebehandling av hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier

Emnet må oppfylle alle følgende kriterier for å bli registrert i studiet:

1. Forsøkspersonene melder seg frivillig til å delta i studien, samtykker i å signere sitt skriftlige informerte samtykke, viser god etterlevelse og samarbeider med oppfølgingen.
2. Det er ingen kjønnskrav men alderskrav (alder>18) for forsøkspersonene som signerer informert samtykke.
3. Forsøkspersonene ble diagnostisert som avansert hepatocellulært karsinom (HCC) ved bildediagnostikk eller histologisk undersøkelse.
4. Sykdommen egner seg ikke for radikal kirurgi og/eller lokal behandling, eller sykdomsprogresjon skjer etter operasjon og/eller lokal behandling.
5. Pasientene med minst én målbar lesjon i henhold til RECIST, versjon 1.1, og det ble ikke utført lokal strålebehandling. Resultater av spiral CT-skanning (RECIST, versjon 1.1): LD (lesjon) ≥ 10 mm eller SD (forstørret lymfeknute) ≥ 15 mm.
6. Pasientene som mislyktes eller var utålelige for følgende behandlinger: enkel sorafenibbehandling, eller sorafenib kombinert med PD-1-behandling, eller enkel lenvatinib-behandling, eller lenvatinib kombinert med PD-1-behandling, eller bevacizumab kombinert med atezolizumab.
7. Definisjon av behandlingssvikt: Det refererer til sykdomsprogresjonen under behandling eller tilbakefall av sykdommen etter behandling (åpenbare sykdomsresidiv og -progresjoner dukket opp hos pasienter som har mottatt minst én radikal eller palliativ reseksjon, intervensjonsbehandling eller strålebehandling. Behandlingsperioden for systemisk kjemoterapi som oksaliplatin og annen systemisk kjemoterapi må være minst én syklus. Behandlingstiden for molekylær målrettet terapi må være lengre enn 14 dager).
8. Definisjon av utålelig: Hematologisk toksisitet ≥ Grad IV, eller ikke-hematologisk toksisitet ≥ Grad III, eller skade på hjertet, leveren, nyrene og andre hovedorganer ≥ Grad II oppstod under behandlingen. For detaljer, se pakningsvedleggene til hvert legemiddel.
9. ECOG-poengsummen innen 1 uke før påmelding var 0-1 poeng.
10. Child-Pugh-score for leverfunksjon: Klasse A, BCLC-stadie er B-C-stadiet.
11. Tiden fra svikt i førstelinjebehandlingen til registrering i denne studien (tiden for å signere skjemaet for informert samtykke) var ≥ 2 uker, og bivirkningene gikk i utgangspunktet tilbake til det normale (NCI-CTCAE ≤ grad I).
12. Forventet overlevelsestid er større enn eller lik 6 måneder.
13. HBV DNA < 2000 IE/ml (104 kopier/ml).

14. Hematologi og organfunksjon er tilstrekkelig, basert på følgende laboratorietestresultater oppnådd innen 14 dager før start av studiebehandlingen (med mindre annet er oppgitt):

    14.1 Rutinemessig blodprøve: (Ingen blodoverføring, G-CSF-behandling eller medisinering innen 14 dager før screening) 14,2 Hb ≥ 100 g/L; nøytrofiler ≥ 1,5 x 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Biokjemisk undersøkelse: (Ingen ALB ble administrert innen 14 dager) ALB ≥ 35 g/L; ALT og AST<3×ULN; TBIL ≤ 2×ULN; Kreatinin ≤ 1,5×ULN; PT ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (I Child-Pugh-poengsummen kan bare ett av albumin og bilirubin gis som 2 poeng)

15. Ingen aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. bruk av sykdomsmodulatorer, kortikosteroider eller immunsuppressive midler). Alternativ terapi (f.eks. fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for tyroksin, insulin eller binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk terapi.

16. Reproduktive kvinner: Gå med på å avstå fra sex (unngå heteroseksuelt samleie) eller bruk en prevensjonsmetode med en årlig prevensjonssviktrate < 1 % under behandling og i minst 6 måneder etter siste administrering.

    16.1 Hvis den kvinnelige pasienten har menstruasjon og ennå ikke har nådd postmenopausal tilstand (kontinuerlig ikke-menstruell periode ≥ 12 måneder, uten andre årsaker enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått sterilisering (fjerning av eggstokkene og/ eller livmor), anses det at pasienten er fertil.

    16.2 Eksempler på prevensjonsmetoder med en årlig prevensjonssviktrate < 1 % inkluderer bilateral egglederbinding, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobberring-intrauterine enheter.

    16.3 Påliteligheten til seksuell kontroll bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og pasientens foretrukne og daglige livsstil. Periodisk avholdenhet (for eksempel kalenderdager, eggløsningsperiode, symptomatisk kroppstemperatur eller metoder etter eggløsning) og ekstern ejakulasjon er uakseptable prevensjonsmetoder.

17. Mann: Godta avholdenhet (ikke ha heteroseksuelt samleie) eller bruk prevensjon, og godta å ikke donere sæd, definert som følger:

    17.1 Når hans kvinnelige partner har fertilitet, må den mannlige pasienten avstå fra sex under behandlingen og innen 6 måneder etter siste administrering, eller bruke kondom og andre prevensjonsmetoder for å få den årlige prevensjonssvikten til < 1 %. Mannlige pasienter må samtykke i å ikke donere sæd i samme tidsperiode. Når hans kvinnelige partner er gravid, må den mannlige pasienten avstå fra sex eller bruke kondom som prevensjon under behandlingsperioden og innen 6 måneder etter siste dose for å unngå at fosteret påvirkes av studien.

18. Påliteligheten til seksuell kontroll bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og daglige livsstil. Periodisk avholdenhet (for eksempel kalenderdager, eggløsningsperiode, symptomatisk kroppstemperatur eller metoder etter eggløsning) og ekstern ejakulasjon er uakseptable prevensjonsmetoder.
19. Før den første dosen med studiemedisin for biomarkøranalyse, må arkivert tumorvev eller nye vevsbiopsiprøver være tilgjengelige. I tilfellet når det arkiverte vevet ikke kan leveres, og biopsien ikke kan utføres, kan deltakerne konsultere etterforskeren og slutte seg til gruppen etter å ha innhentet etterforskerens samtykke.

Merk: Hvis en ufarget del sendes inn, skal den nye delen sendes til testlaboratoriet innen 14 dager etter kutting.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller en eller flere av følgende betingelser kan ikke inkluderes:

1. Det kliniske stadiet er stadium IV, og/eller pasienter med hepatobiliære solide svulster med noen av følgende tilstander:

   1.1 Pasienten er egnet for kirurgisk radikal behandling, 1.2 eller, pasienten har akseptert radikal behandling og har ingen vurderbar lesjon, 1.3 eller, pasienten har en historie med levertransplantasjon eller planlegger å gjennomgå levertransplantasjon.

2. Pasient som er kjent for å være allergisk mot rekombinante humaniserte PD-1 monoklonale antistoffer og deres komponenter; Pasient som er kjent for å være allergisk mot regorafenib og dets komponenter.
3. ECOG-score ≥ 2 poeng.
4. Pasient som har ascites med kliniske symptomer, som krever terapeutisk abdominal punktering eller drenering, eller Child-Pugh score > 2 poeng.
5. Pasient med alvorlige hjerte-, cerebrovaskulære og andre systemiske sykdommer med ustabil eller ukontrollerbar tilstand.
6. Pasient med aktivt sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller kreftmeningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta i studien så lenge hjernemetastasene deres er stabile (bildeundersøkelse viser ingen tegn på progresjon i minst fire uker før den første prøvebehandlingen og alle nevrologiske symptomer har returnert til baseline) uten bevis viser nye eller forstørrede hjernemetastaser, og steroider ikke brukes på minst 7 dager før prøvebehandlingen. Dette unntaket inkluderer ikke kreftmeningitt, som er ekskludert uavhengig av hvordan dens kliniske stabilitet er.
7. Pasient som har akseptert større kirurgi innen 4 uker før første studieadministrasjon (hensiktsmessig sårtilheling og klinisk evaluering må utføres etter større kirurgi, som ikke har noe å gjøre med tidspunktet for påmelding)
8. Pasient med lever- og nyresvikt, slik som gulsott, ascites og/eller bilirubin > 2×ULN, og/eller alkalisk fosfatase ≥ 3×ULN; og/eller ≥ Grad 3 (CTC-AE 5.0) vedvarende proteinuri, kreatininforhold > 3,5 g/24 timer, eller nyresvikt som krever blod- eller peritonealdialyse, etc.
9. Urin rutinetest viser urinprotein ≥ ++ eller bekreftet 24-timers urinproteinkvantifisering>1,0g;
10. Pasient med vedvarende infeksjon som er høyere enn grad 2 (CTC-AE5.0).
11. Pasient med en historie med allogen organtransplantasjon (deltakerne gjennomgikk allogen vev/fast organtransplantasjon)
12. Pasient med en historie med aktiv tuberkulose (TB-basiller)
13. Pasientintoleranse overfor et hvilket som helst studielegemiddel (eller ethvert hjelpestoff)
14. Kvinnelig pasient som er gravid, ammer eller som ikke godtar prevensjon.
15. Pasient med kjente eller ubehandlede hjernemetastaser, eller med epilepsi som trenger medisiner.
16. Pasient med benmetastaser som har mottatt palliativ strålebehandling (strålebehandlingsareal > 5 % benmargsareal) innen 4 uker før deltagelse i studien, eller pasient som har uhelte sår, sår eller brudd, eller har en historie med organtransplantasjon.
17. Pasient med en historie med gastrointestinal blødning eller tydelig gastrointestinal blødningstendens i løpet av de siste 6 månedene, slik som: øsofagusvaricer med blødningsrisiko, lokale aktive sårlesjoner og fekalt okkult blod ≥ (++). Gastroskopi er nødvendig for pasienter med avføring okkult blod (+);
18. Det er bevis eller historie med blødningsmekanismeforstyrrelser som blødningshendelser ≥ grad 3 (CTC-AE5.0).
19. Pasient med en historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
20. Pasient som tester positivt for hepatitt B eller C og ikke har fått vanlig behandling.
21. Pasient med alvorlige ikke-helende sår, sår eller brudd
22. Pasient behandlet med regorafenib på forhånd.
23. Pasient diagnostisert med immunsvikt eller mottok systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Etter samråd med sponsor kan bruk av fysiologiske doser kortikosteroider (ikke over 7,5 mg/d prednison eller tilsvarende doser tilsvarende legemidler) godkjennes.
24. Eksistens av narkotikamisbruk; eller enhver medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan påvirke forskningen og pasientens etterlevelse, eller til og med sette pasientsikkerheten i fare.
25. Det er mange faktorer som påvirker orale medisiner (som manglende evne til å svelge, kronisk diaré og tarmobstruksjon, og tilstander som signifikant påvirker administrering og absorpsjon av legemidler).
26. Det er uløst toksisitet > grad 1 forårsaket av tidligere behandling/manipulasjon (CTC-AE5.0, bortsett fra hårtap, anemi og hypotyreose).
27. Pasient som mottok levende virusvaksine innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Sesongmessig influensavaksine uten levende virus er tillatt.
28. Pasienter med objektive bevis som viser lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingspneumonitt, medikamentrelatert lungebetennelse, alvorlig nedsatt lungefunksjon, etc. tidligere og nå.
29. Pasient som mottok sterk CYP3A4-hemmerbehandling innen 7 dager før deltagelse i studien, eller mottok sterk CYP3A4-induktorbehandling innen 12 dager før deltagelse i studien.
30. Pasient som samtidig deltar i en annen klinisk studie.
31. Pasient som ble ansett for å være uegnet til å delta i denne studien etter at etterforskeren vurderte tilstanden grundig.

Oppsigelseskriterier:

1. Observanden trekker tilbake det informerte samtykket og ber om å trekke seg.
2. Medisinsk bildediagnostisk undersøkelse bekrefter sykdomsprogresjonen, og behandlingen er ikke gunstig for sykdomsprogresjon gjennom klinisk skjønn.
3. Etter dosejustering kan pasienten fortsatt ikke tolerere toksisitet.
4. Andre forhold som utreder anser som nødvendige for at forsøkspersonen skal trekke seg fra studien.
5. Sponsoren avslutter studiet på grunn av sikkerhetshensyn.