Regorafenibe combinado com terapia com inibidor de PD-1 para tratamento de segunda linha de carcinoma hepatocelular

Critério de inclusão

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios para ser incluído no estudo:

1. Os indivíduos são voluntários para participar do estudo, concordam em assinar seu consentimento informado por escrito, mostram boa adesão e são cooperativos com o acompanhamento.
2. Não há requisito de gênero, mas requisito de idade (idade>18) para os sujeitos que assinam o consentimento informado.
3. Os indivíduos foram diagnosticados como carcinoma hepatocelular avançado (CHC) por exame de imagem ou exame histológico.
4. A doença não é adequada para cirurgia radical e/ou tratamento local, ou a progressão da doença ocorre após cirurgia e/ou tratamento local.
5. Os pacientes com pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST, versão 1.1, e nenhuma radioterapia local foi realizada. Resultados da tomografia computadorizada helicoidal (RECIST, versão 1.1): LD (lesão) ≥ 10 mm ou SD (linfonodo aumentado) ≥ 15 mm.
6. Os pacientes que falharam ou foram intoleráveis ​​aos seguintes tratamentos: terapia simples com sorafenibe, ou sorafenibe combinado com terapia PD-1, ou terapia simples com lenvatinibe, ou lenvatinibe combinado com terapia PD-1, ou bevacizumabe combinado com atezolizumabe.
7. Definição de falha do tratamento: Refere-se à progressão da doença durante o tratamento ou à recorrência da doença após o tratamento (Recorrências e progressões óbvias da doença apareceram em pacientes que receberam pelo menos uma ressecção radical ou paliativa, terapia intervencionista ou radioterapia. O período de tratamento da quimioterapia sistêmica como oxaliplatina e outras quimioterapias sistêmicas deve ser de pelo menos um ciclo. O tempo de tratamento da terapia alvo molecular deve ser superior a 14 dias).
8. Definição de intolerável: Toxicidade hematológica ≥ Grau IV, ou toxicidade não hematológica ≥ Grau III, ou danos ao coração, fígado, rins e outros órgãos principais ≥ Grau II ocorridos durante o tratamento. Para obter detalhes, consulte as bulas de cada medicamento.
9. A pontuação ECOG dentro de 1 semana antes da inscrição foi de 0-1 pontos.
10. Escore de Child-Pugh para função hepática: Classe A, estadiamento BCLC é estágio B-C.
11. O tempo desde a falha do sistema de tratamento de primeira linha até a inclusão neste estudo (o tempo para assinar o formulário de consentimento informado) foi ≥ 2 semanas, e os eventos adversos basicamente retornaram ao normal (NCI-CTCAE ≤ Grau I).
12. O tempo de sobrevida esperado é maior ou igual a 6 meses.
13. ADN do VHB < 2000 UI/ml (104 cópias/ml).

14. A hematologia e a função dos órgãos são adequadas, com base nos seguintes resultados de testes laboratoriais obtidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo (salvo indicação em contrário):

    14.1 Exame de sangue de rotina: (sem transfusão de sangue, tratamento com G-CSF ou correção medicamentosa nos 14 dias anteriores à triagem) 14,2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Exame bioquímico: (Nenhum ALB foi administrado em 14 dias) ALB ≥ 35 g/L; ALT e AST<3×LSN; TBIL ≤ 2×LSN; Creatinina ≤ 1,5×ULN; PT ≤ LSN+4S; INR ≤ 2,2 (no escore de Child-Pugh, apenas um de albumina e bilirrubina pode ser pontuado como 2 pontos)

15. Nenhuma doença autoimune ativa requerendo tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, usando moduladores da doença, corticosteroides ou agentes imunossupressores). A terapia alternativa (por exemplo, terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para tiroxina, insulina ou insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de terapia sistêmica.

16. Mulheres reprodutivas: Concordar em abster-se de sexo (evitar relações heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa anual de falha contraceptiva < 1% durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a última administração.

    16.1 Se a paciente do sexo feminino estiver menstruada e ainda não tiver atingido o estado pós-menopausa (período não menstrual contínuo ≥ 12 meses, sem que outras razões além da menopausa sejam encontradas), e não tenha sido submetida a esterilização (remoção dos ovários e/ ou útero), considera-se que a paciente é fértil.

    16.2 Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa anual de falha contraceptiva < 1% incluem ligadura bilateral das trompas de Falópio, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos com anel de cobre.

    16.3 A confiabilidade do controle sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e diário do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, dias corridos, período ovulatório, temperatura corporal sintomática ou métodos pós-ovulação) e ejaculação externa são métodos contraceptivos inaceitáveis.

17. Masculino: Concorda com a abstinência (não ter relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concorda em não doar esperma, definido a seguir:

    17.1 Quando sua parceira tiver fertilidade, o paciente do sexo masculino deve se abster de sexo durante o tratamento e até 6 meses após a última administração, ou usar preservativos e outros métodos contraceptivos para tornar a taxa anual de falha contraceptiva < 1%. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período de tempo. Quando sua parceira estiver grávida, o paciente do sexo masculino deve abster-se de relações sexuais ou usar preservativo para contracepção durante o período de tratamento e até 6 meses após a última dose para evitar que o feto seja afetado pelo estudo.

18. A confiabilidade do controle sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e diário do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, dias corridos, período ovulatório, temperatura corporal sintomática ou métodos pós-ovulação) e ejaculação externa são métodos contraceptivos inaceitáveis.
19. Antes da primeira dose da medicação do estudo para análise de biomarcadores, tecido tumoral arquivado ou novas amostras de biópsia de tecido devem estar disponíveis. Caso o tecido arquivado não possa ser fornecido e a biópsia não possa ser realizada, os participantes podem consultar o investigador e ingressar no grupo após obter o consentimento do investigador.

Nota: Se for submetida uma secção não corada, a nova secção deve ser submetida ao laboratório de testes no prazo de 14 dias após o corte.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a uma ou mais das seguintes condições não podem ser incluídos:

1. O estágio clínico é o estágio IV e/ou pacientes com tumores sólidos hepatobiliares com qualquer uma das seguintes condições:

   1.1 O paciente é adequado para tratamento cirúrgico radical, 1.2 ou, o paciente aceitou o tratamento radical e não tem lesão avaliável, 1.3 ou, o paciente tem história de transplante de fígado ou planeja se submeter a transplante de fígado.

2. Paciente conhecido por ser alérgico a drogas de anticorpo monoclonal PD-1 humanizado recombinante e seus componentes; Paciente com alergia conhecida ao regorafenibe e seus componentes.
3. Escore ECOG ≥ 2 pontos.
4. Paciente que apresenta ascite com sintomas clínicos, que requer punção ou drenagem abdominal terapêutica, ou escore de Child-Pugh > 2 pontos.
5. Paciente com doenças cardíacas, cerebrovasculares e outras doenças sistêmicas graves com quadro instável ou incontrolável.
6. Paciente com metástase ativa do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite cancerosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar do estudo, desde que suas metástases cerebrais estejam estáveis ​​(a imagem não mostra evidência de progressão por pelo menos quatro semanas antes do primeiro tratamento experimental e todos os sintomas neurológicos retornaram à linha de base) sem evidência mostra metástases cerebrais novas ou aumentadas e esteróides não são usados ​​por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite cancerosa, que é excluída independentemente de quão estável seja sua clínica.
7. Paciente que aceitou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro estudo (a cicatrização adequada da ferida e a avaliação clínica devem ser realizadas após a cirurgia de grande porte, o que não tem nada a ver com o momento da inscrição)
8. Paciente com disfunção hepática e renal, como icterícia, ascite e/ou bilirrubina > 2×LSN e/ou fosfatase alcalina ≥ 3×LSN; e/ou ≥ Grau 3 (CTC-AE 5.0) proteinúria persistente, taxa de creatinina > 3,5 g/24 horas ou insuficiência renal que requer sangue ou diálise peritoneal, etc.
9. Exame de urina de rotina mostra proteína na urina ≥ ++ ou quantificação confirmada de proteína na urina de 24 horas >1,0g;
10. Paciente com infecção persistente superior a Grau 2 (CTC-AE5.0).
11. Paciente com história de transplante alogênico de órgão (participantes foram submetidos a transplante alogênico de tecido/órgão sólido)
12. Paciente com história de tuberculose ativa (bacilos da tuberculose)
13. Intolerância do paciente a qualquer medicamento do estudo (ou qualquer excipiente)
14. Paciente do sexo feminino que está grávida, amamentando ou que não aceita medidas anticoncepcionais.
15. Paciente com metástases cerebrais conhecidas ou não tratadas, ou com epilepsia que necessita de medicação.
16. Paciente com metástases ósseas que receberam radioterapia paliativa (área de radioterapia > 5% da área da medula óssea) dentro de 4 semanas antes de participar do estudo, ou paciente com feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas, ou com histórico de transplante de órgãos.
17. Paciente com histórico de sangramento gastrintestinal ou clara tendência a sangramento gastrintestinal nos últimos 6 meses, tais como: varizes esofágicas com risco de sangramento, lesões ulcerosas locais ativas e sangue oculto nas fezes ≥ (++). A gastroscopia é necessária para pacientes com sangue oculto nas fezes (+);
18. Há evidência ou histórico de distúrbios do mecanismo de sangramento, como eventos hemorrágicos ≥ Grau 3 (CTC-AE5.0).
19. Paciente com histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
20. Paciente com teste positivo para hepatite B ou C e não recebeu tratamento regular.
21. Paciente com feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas
22. Paciente tratado previamente com regorafenibe.
23. Paciente diagnosticado com imunodeficiência ou recebeu terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Após consulta ao patrocinador, o uso de doses fisiológicas de corticosteroides (não excedendo 7,5 mg/d de prednisona ou doses equivalentes de drogas similares) pode ser aprovado.
24. Existência de abuso de drogas; ou qualquer condição médica, psicológica ou social que possa afetar a pesquisa e adesão do paciente, ou até mesmo colocar em risco a segurança do paciente.
25. Existem muitos fatores que afetam os medicamentos orais (como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal e condições que afetam significativamente a administração e a absorção de medicamentos).
26. Há toxicidade não resolvida > Grau 1 causada por qualquer tratamento/manipulação anterior (CTC-AE5.0, exceto para perda de cabelo, anemia e hipotireoidismo).
27. Paciente que recebeu vacina de vírus vivo dentro de 30 dias do início planejado do tratamento. Vacina contra influenza sazonal sem vírus vivo é permitida.
28. Pacientes com evidência objetiva mostrando fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada a drogas, função pulmonar gravemente prejudicada, etc. no passado e no presente.
29. Paciente que recebeu tratamento com inibidor forte de CYP3A4 dentro de 7 dias antes de participar do estudo, ou recebeu tratamento com indutor forte de CYP3A4 dentro de 12 dias antes de participar do estudo.
30. Paciente que está participando de outro estudo clínico ao mesmo tempo.
31. Paciente que foi considerado inadequado para participar deste estudo depois que o investigador julgou a condição de forma abrangente.

Critérios de rescisão:

1. O sujeito retira o consentimento informado e pede para retirar.
2. O exame de imagem médica confirma a progressão da doença, e o tratamento não é benéfico para a progressão da doença por meio do julgamento clínico.
3. Após o ajuste da dose, o sujeito ainda não consegue tolerar a toxicidade.
4. Outras condições que o investigador considere necessárias para que o sujeito se retire do estudo.
5. O patrocinador encerra o estudo devido a questões de segurança.