Регорафениб в сочетании с терапией ингибитором PD-1 для лечения второй линии гепатоцеллюлярной карциномы

Критерии включения

Для включения в исследование субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Субъекты добровольно участвуют в исследовании, соглашаются подписать свое письменное информированное согласие, демонстрируют хорошее согласие и сотрудничают с последующим наблюдением.
2. Для субъектов, подписавших информированное согласие, нет требований к полу, но есть возраст (старше 18 лет).
3. Субъектам был поставлен диагноз прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с помощью визуализации или гистологического исследования.
4. Заболевание не подходит для радикальной операции и/или местного лечения, либо прогрессирование заболевания происходит после операции и/или местного лечения.
5. Пациенты с хотя бы одним измеримым поражением в соответствии с RECIST, версия 1.1, местная лучевая терапия не проводилась. Результаты спиральной КТ (RECIST, версия 1.1): LD (очаг) ≥ 10 мм или SD (увеличенный лимфатический узел) ≥ 15 мм.
6. Пациенты, у которых были неэффективны или непереносимы следующие виды лечения: простая терапия сорафенибом, или сорафениб в сочетании с терапией PD-1, или простая терапия ленватинибом, или ленватиниб в сочетании с терапией PD-1, или бевацизумаб в сочетании с атезолизумабом.
7. Определение неэффективности лечения: это относится к прогрессированию заболевания во время лечения или рецидиву заболевания после лечения (очевидные рецидивы и прогрессирование заболевания появлялись у пациентов, перенесших хотя бы одну радикальную или паллиативную резекцию, интервенционную терапию или лучевую терапию. Период лечения системной химиотерапией, такой как оксалиплатин и другая системная химиотерапия, должен составлять не менее одного цикла. Время лечения молекулярной таргетной терапией должно быть более 14 дней).
8. Определение непереносимости: гематологическая токсичность ≥ степени IV или негематологическая токсичность ≥ степени III или поражение сердца, печени, почек и других основных органов ≥ степени II во время лечения. Для получения подробной информации см. вкладыш в упаковку каждого препарата.
9. Оценка по шкале ECOG за 1 неделю до зачисления составила 0-1 балл.
10. Оценка функции печени по шкале Чайлд-Пью: класс A, стадия BCLC - стадия BCLC.
11. Время от неэффективности системной терапии первого ряда до включения в это исследование (время до подписания формы информированного согласия) составляло ≥ 2 недель, а нежелательные явления в основном нормализовались (NCI-CTCAE ≤ степени I).
12. Ожидаемое время выживания больше или равно 6 месяцам.
13. ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл (104 копии/мл).

14. Гематология и функция органов являются адекватными на основании следующих результатов лабораторных исследований, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (если не указано иное):

    14.1 Рутинный анализ крови: (без переливания крови, лечения Г-КСФ или медикаментозной коррекции в течение 14 дней до скрининга) 14,2 Hb ≥ 100 г/л; Нейтрофилы ≥ 1,5 × 109/л; PLT ≥ 75 × 109/л 14.3 Биохимическое исследование: (в течение 14 дней ALB не вводили) ALB ≥ 35 г/л; АЛТ и АСТ<3×ВГН; ТБИЛ ≤ 2×ВГН; креатинин ≤ 1,5×ВГН; ПВ ≤ ВГН+4S; МНО ≤ 2,2 (по шкале Чайлд-Пью только альбумин и билирубин могут быть оценены как 2 балла)

15. Отсутствие активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием модуляторов заболевания, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Альтернативная терапия (например, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами тироксина, инсулина или надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системной терапии.

16. Репродуктивные женщины: согласиться воздерживаться от секса (избегать гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с ежегодным коэффициентом неэффективности контрацепции < 1% во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема.

    16.1 Если у пациентки есть менструация и она еще не достигла постменопаузального состояния (непрерывный неменструальный период ≥ 12 мес, при отсутствии других причин, кроме менопаузы), и не подвергалась стерилизации (удалению яичников и/или или матки), считается, что пациентка фертильна.

    16.2 Примеры методов контрацепции с ежегодной частотой неэффективности контрацепции < 1% включают двустороннюю перевязку фаллопиевых труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и внутриматочные спирали с медным кольцом.

    16.3 Надежность сексуального контроля следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и ежедневного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарные дни, овуляторный период, симптоматическая температура тела или постовуляционные методы) и наружная эякуляция являются недопустимыми методами контрацепции.

17. Мужчина: согласие на воздержание (отказ от гетеросексуальных контактов) или использование мер контрацепции, а также согласие не сдавать сперму, определяемую следующим образом:

    17.1 Если у его партнерши-женщины есть фертильность, пациент-мужчина должен воздерживаться от секса во время лечения и в течение 6 месяцев после последнего введения или использовать презервативы и другие методы контрацепции, чтобы годовая частота неэффективности контрацепции была < 1%. Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в течение того же периода времени. Когда его партнерша беременна, пациент мужского пола должен воздерживаться от секса или использовать презерватив для контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы, чтобы избежать воздействия исследования на плод.

18. Надежность сексуального контроля следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного ежедневного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарные дни, овуляторный период, симптоматическая температура тела или постовуляционные методы) и наружная эякуляция являются недопустимыми методами контрацепции.
19. Перед введением первой дозы исследуемого препарата для анализа биомаркеров должны быть доступны архивные образцы опухолевой ткани или новые образцы биопсии ткани. В случае, когда архивная ткань не может быть предоставлена, а биопсия не может быть выполнена, участники могут проконсультироваться со исследователем и присоединиться к группе после получения согласия исследователя.

Примечание. Если представлен неокрашенный срез, новый срез следует отправить в испытательную лабораторию в течение 14 дней после разрезания.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие одному или нескольким из следующих условий, не могут быть включены:

1. Клиническая стадия — стадия IV и/или пациенты с солидными опухолями гепатобилиарной системы с любым из следующих состояний:

   1.1 Пациент подходит для радикального хирургического лечения, 1.2 или пациент принял радикальное лечение и у него нет поддающихся оценке поражений, 1.3 или пациент имел в анамнезе трансплантацию печени или планирует провести трансплантацию печени.

2. Пациенты с известной аллергией на препараты рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител против PD-1 и их компоненты; Пациент с известной аллергией на регорафениб и его компоненты.
3. Оценка по шкале ECOG ≥ 2 баллов.
4. Пациент с асцитом с клиническими симптомами, требующий терапевтической пункции или дренирования брюшной полости, или балла по шкале Чайлд-Пью > 2 баллов.
5. Пациенты с тяжелыми сердечными, цереброваскулярными и другими системными заболеваниями с нестабильным или неконтролируемым состоянием.
6. Пациент с активным метастазированием в центральную нервную систему (ЦНС) и/или раковым менингитом. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать в исследовании, если их метастазы в головной мозг стабильны (визуализация не показывает признаков прогрессирования в течение как минимум четырех недель до первого пробного лечения, и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) без каких-либо доказательств новые или увеличенные метастазы в мозг, и стероиды не используются по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает раковый менингит, который исключается независимо от его клинической стабильности.
7. Пациент, который принял серьезную операцию в течение 4 недель до первого введения в исследование (соответствующее заживление раны и клиническая оценка должны быть выполнены после серьезной операции, что не имеет никакого отношения к времени включения)
8. Пациенты с дисфункцией печени и почек, такой как желтуха, асцит и/или билирубин > 2×ВГН, и/или щелочная фосфатаза ≥ 3×ВГН; и/или ≥ степени 3 (CTC-AE 5.0) стойкая протеинурия, коэффициент креатинина > 3,5 г/24 часа или почечная недостаточность, требующая переливания крови или перитонеального диализа и т. д.
9. Рутинный анализ мочи показывает белок мочи ≥ ++ или подтвержденное 24-часовое количественное определение белка мочи> 1,0 г;
10. Пациент с персистирующей инфекцией более 2 степени (CTC-AE5.0).
11. Пациент с аллогенной трансплантацией органов в анамнезе (участники перенесли аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов)
12. Пациент с историей активного туберкулеза (бациллы туберкулеза)
13. Непереносимость пациента к какому-либо исследуемому лекарственному средству (или любому вспомогательному веществу)
14. Женщина-пациентка беременна, кормит грудью или не принимает меры контрацепции.
15. Пациент с известными или нелечеными метастазами в головной мозг или с эпилепсией, нуждающейся в лечении.
16. Пациенты с метастазами в кости, получившие паллиативную лучевую терапию (площадь лучевой терапии > 5% площади костного мозга) в течение 4 недель до участия в исследовании, или пациенты с незаживающими ранами, язвами или переломами или имеющие в анамнезе трансплантацию органов.
17. Пациент с желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе или явной тенденцией к желудочно-кишечному кровотечению в течение последних 6 месяцев, например: варикозное расширение вен пищевода с риском кровотечения, локальные активные язвенные поражения и скрытая кровь в кале ≥ (++). Гастроскопия необходима пациентам со скрытой кровью в кале (+);
18. Имеются данные или история нарушений механизма кровотечения, таких как кровотечения ≥ степени 3 (CTC-AE5.0).
19. Пациент с историей инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
20. Пациент с положительным результатом теста на гепатит B или C и не получавший регулярного лечения.
21. Пациенты с тяжелыми незаживающими ранами, язвами или переломами
22. Пациент предварительно лечился регорафенибом.
23. Пациент с диагнозом иммунодефицита или получавший системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. После консультации со спонсором может быть одобрено использование физиологических доз кортикостероидов (не более 7,5 мг/сут преднизолона или эквивалентных доз аналогичных препаратов).
24. Наличие злоупотребления наркотиками; или любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может повлиять на исследование и соблюдение пациентом режима или даже поставить под угрозу безопасность пациента.
25. Существует множество факторов, влияющих на прием пероральных препаратов (например, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость, а также состояния, существенно влияющие на введение и всасывание лекарств).
26. Имеется нерешенная токсичность > степени 1, вызванная любым предшествующим лечением/манипуляциями (CTC-AE5.0, кроме выпадения волос, анемии и гипотиреоза).
27. Пациент, получивший живую вирусную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Разрешена вакцина против сезонного гриппа без живого вируса.
28. Пациенты с объективными признаками легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевого пневмонита, медикаментозной пневмонии, тяжелых нарушений функции легких и т. д. в прошлом и в настоящее время.
29. Пациент, который получал лечение сильным ингибитором CYP3A4 в течение 7 дней до участия в исследовании или получал лечение сильным индуктором CYP3A4 в течение 12 дней до участия в исследовании.
30. Пациент, который одновременно участвует в другом клиническом исследовании.
31. Пациент, которого сочли непригодным для участия в этом исследовании после того, как исследователь всесторонне оценил его состояние.

Критерии прекращения：

1. Субъект отзывает информированное согласие и просит отозвать.
2. Медицинское визуализирующее обследование подтверждает прогрессирование заболевания, а лечение не способствует прогрессированию заболевания по клинической оценке.
3. После корректировки дозы субъект все еще не может переносить токсичность.
4. Другие условия, которые исследователь считает необходимыми для выхода субъекта из исследования.
5. Спонсор прекращает исследование из соображений безопасности.