Regorafenib w połączeniu z terapią inhibitorem PD-1 w leczeniu drugiego rzutu raka wątrobowokomórkowego

Kryteria przyjęcia

Uczestnik musi spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączonym do badania:

1. Osoby badane zgłaszają się na ochotnika do udziału w badaniu, zgadzają się podpisać pisemną świadomą zgodę, wykazują dobrą zgodność i współpracują podczas obserwacji.
2. Nie ma wymogu płci, ale wiek (wiek>18) dla osób podpisujących świadomą zgodę.
3. Pacjenci zostali zdiagnozowani jako zaawansowany rak wątrobowokomórkowy (HCC) na podstawie badania obrazowego lub histologicznego.
4. Choroba nie nadaje się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i/lub leczenia miejscowego lub po zabiegu chirurgicznym i/lub leczeniu miejscowym następuje progresja choroby.
5. Pacjenci z co najmniej jedną mierzalną zmianą zgodnie z RECIST, wersja 1.1, i nie wykonano miejscowej radioterapii. Wyniki tomografii komputerowej spiralnej (RECIST, wersja 1.1): LD (zmiana) ≥ 10 mm lub SD (powiększony węzeł chłonny) ≥ 15 mm.
6. Chorzy, u których nie powiodło się lub nie tolerowali następujących metod leczenia: prosta terapia sorafenibem lub sorafenib w skojarzeniu z terapią PD-1 lub prosta terapia lenwatynibem lub lenwatynib w skojarzeniu z terapią PD-1 lub bewacizumab w skojarzeniu z atezolizumabem.
7. Definicja niepowodzenia leczenia: odnosi się do progresji choroby w trakcie leczenia lub nawrotu choroby po leczeniu (Oczywiste nawroty i progresje choroby pojawiły się u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną radykalną lub paliatywną resekcję, leczenie interwencyjne lub radioterapię. Okres leczenia ogólnoustrojowej chemioterapii, takiej jak oksaliplatyna i innych ogólnoustrojowych chemioterapii, musi wynosić co najmniej jeden cykl. Czas leczenia terapii celowanej molekularnie musi być dłuższy niż 14 dni).
8. Definicja nie do zniesienia: Toksyczność hematologiczna ≥ stopnia IV lub toksyczność niehematologiczna ≥ stopnia III lub uszkodzenie serca, wątroby, nerek i innych głównych narządów ≥ stopnia II wystąpiły podczas leczenia. Szczegółowe informacje znajdują się w ulotkach dołączonych do opakowania każdego leku.
9. Wynik ECOG w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją wynosił 0-1 punktów.
10. Wynik Child-Pugh dla czynności wątroby: klasa A, stopień zaawansowania BCLC to stopień B-C.
11. Czas od niepowodzenia leczenia systemowego pierwszej linii do włączenia do tego badania (czas do podpisania formularza świadomej zgody) wynosił ≥ 2 tygodnie, a zdarzenia niepożądane w zasadzie wróciły do ​​normy (NCI-CTCAE ≤ stopień I).
12. Oczekiwany czas przeżycia jest większy lub równy 6 miesięcy.
13. DNA HBV < 2000 j.m./ml (104 kopie/ml).

14. Hematologia i czynność narządów są prawidłowe, na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (o ile nie zaznaczono inaczej):

    14.1 Rutynowe badanie krwi: (brak transfuzji krwi, leczenia G-CSF lub korekty leków w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym) 14,2 Hb ≥ 100 g/l; Neutrofile ≥ 1,5 × 109/l; PLT ≥ 75 × 109/l 14,3 Badanie biochemiczne: (w ciągu 14 dni nie podano ALB) ALB ≥ 35 g/l; AlAT i AspAT<3×GGN; TBIL ≤ 2×GGN; kreatynina ≤ 1,5 × GGN; PT ≤ GGN+4S; INR ≤ 2,2 (w skali Childa-Pugha tylko jeden z albumin i bilirubiny można ocenić jako 2 punkty)

15. Brak czynnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu modulatorów choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia alternatywna (np. fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku tyroksyny, insuliny lub niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę terapii ogólnoustrojowej.

16. Kobiety w okresie rozrodczym: Zobowiązać się do powstrzymania się od seksu (unikania stosunków heteroseksualnych) lub stosowania metody antykoncepcji, przy rocznym wskaźniku nieskuteczności antykoncepcji < 1% podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu.

    16.1 Jeśli pacjentka miesiączkuje i nie osiągnęła jeszcze stanu pomenopauzalnego (nieprzerwany okres bezmiesiączkowy ≥ 12 miesięcy, bez innych przyczyn poza menopauzą) i nie została poddana sterylizacji (usunięcie jajników i/lub lub macicy), uważa się, że pacjentka jest płodna.

    16.2 Przykłady metod antykoncepcji, których roczny odsetek niepowodzeń antykoncepcyjnych wynosi < 1%, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzianymi pierścieniami.

    16.3 Wiarygodność kontroli seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i codziennego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. dni kalendarzowe, okres owulacji, objawowa temperatura ciała, metody poowulacyjne) oraz zewnętrzny wytrysk są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

17. Mężczyzna: zgoda na abstynencję (nieodbywanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na nieoddawanie nasienia, zdefiniowane w następujący sposób:

    17.1 Jeśli jego partnerka jest płodna, pacjent musi powstrzymać się od współżycia podczas leczenia i w ciągu 6 miesięcy po ostatnim podaniu lub stosować prezerwatywy i inne metody antykoncepcji, aby roczny wskaźnik nieskuteczności antykoncepcji wynosił < 1%. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w tym samym okresie. Jeśli jego partnerka jest w ciąży, pacjent musi powstrzymać się od współżycia lub stosować prezerwatywę jako środek antykoncepcyjny w okresie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, aby uniknąć wpływu badania na płód.

18. Wiarygodność kontroli seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i codziennego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. dni kalendarzowe, okres owulacji, objawowa temperatura ciała, metody poowulacyjne) oraz zewnętrzny wytrysk są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
19. Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do analizy biomarkerów muszą być dostępne zarchiwizowane tkanki guza lub nowe próbki biopsji tkanek. W przypadku braku możliwości dostarczenia zarchiwizowanej tkanki i wykonania biopsji uczestnicy mogą skonsultować się z badaczem i dołączyć do grupy po uzyskaniu zgody badacza.

Uwaga: W przypadku przedłożenia niewybarwionego skrawka nowy skrawek należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni po cięciu.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający co najmniej jeden z poniższych warunków nie mogą zostać uwzględnieni:

1. Stadium kliniczne to stadium IV i/lub pacjenci z guzami litymi wątroby i dróg żółciowych z jednym z następujących stanów:

   1.1 Pacjent kwalifikuje się do radykalnego leczenia chirurgicznego, 1.2 lub pacjent zaakceptował radykalne leczenie i nie ma zmian dających się ocenić, 1.3 lub pacjent ma przeszczep wątroby w wywiadzie lub planuje przeszczep wątroby.

2. Pacjent, u którego wiadomo, że jest uczulony na rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne PD-1 i ich składniki; Pacjent, u którego wiadomo, że jest uczulony na regorafenib i jego składniki.
3. Wynik ECOG ≥ 2 punkty.
4. Pacjent z wodobrzuszem z objawami klinicznymi wymagający terapeutycznego nakłucia lub drenażu jamy brzusznej lub w skali Child-Pugh > 2 pkt.
5. Pacjent z poważnymi chorobami serca, naczyń mózgowych i innymi chorobami ogólnoustrojowymi z niestabilnym lub niekontrolowanym stanem.
6. Pacjent z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć w badaniu, o ile ich przerzuty do mózgu są stabilne (obrazowanie nie wykazuje oznak progresji przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszym leczeniem próbnym i wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych) bez dowodów nowe lub powiększone przerzuty do mózgu oraz niestosowanie sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od jego stabilności klinicznej.
7. Pacjent, który zaakceptował poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem do badania (po poważnej operacji należy przeprowadzić odpowiednie gojenie się ran i ocenę kliniczną, co nie ma nic wspólnego z czasem włączenia)
8. Pacjent z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, takimi jak żółtaczka, wodobrzusze i/lub bilirubina > 2×GGN i/lub fosfataza alkaliczna ≥ 3×GGN; i (lub) uporczywy białkomocz stopnia ≥ 3. (CTC-AE 5,0), stosunek kreatyniny > 3,5 g/24 godziny lub niewydolność nerek wymagająca krwi lub dializy otrzewnowej itp.
9. Rutynowe badanie moczu wykazuje białko w moczu ≥ ++ lub potwierdzone oznaczenie ilościowe białka w 24-godzinnym moczu >1,0 g;
10. Pacjent z przetrwałą infekcją, która jest większa niż stopień 2 (CTC-AE5.0).
11. Pacjent z historią przeszczepu allogenicznego narządu (uczestnicy przeszli allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego)
12. Pacjent z historią czynnej gruźlicy (prątki gruźlicy)
13. Nietolerancja pacjenta na jakikolwiek badany lek (lub jakąkolwiek substancję pomocniczą)
14. Pacjentka, która jest w ciąży, karmi piersią lub nie akceptuje środków antykoncepcyjnych.
15. Pacjent ze stwierdzonymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub z padaczką wymagającą leczenia.
16. Pacjent z przerzutami do kości, który otrzymał radioterapię paliatywną (obszar radioterapii > 5% powierzchni szpiku kostnego) w ciągu 4 tygodni przed udziałem w badaniu lub pacjent z niewygojonymi ranami, owrzodzeniami lub złamaniami lub po przeszczepieniu narządu w wywiadzie.
17. Pacjent z krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie lub wyraźną skłonnością do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takimi jak: żylaki przełyku z ryzykiem krwawienia, miejscowe czynne zmiany wrzodowe i krew utajona w kale ≥ (++). Gastroskopia jest konieczna u pacjentów z krwią utajoną w stolcu (+);
18. Istnieją dowody lub historia zaburzeń mechanizmu krwawienia, takich jak krwawienia stopnia ≥ 3. (CTC-AE5.0).
19. Pacjent z historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
20. Pacjent z pozytywnym wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, który nie był regularnie leczony.
21. Pacjent z ciężkimi niegojącymi się ranami, owrzodzeniami lub złamaniami
22. Pacjent leczony wcześniej regorafenibem.
23. Pacjent ze zdiagnozowanym niedoborem odporności lub poddany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Po konsultacji ze sponsorem można wyrazić zgodę na stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (nie przekraczających 7,5 mg/d prednizonu lub równoważnych dawek podobnych leków).
24. Istnienie nadużywania narkotyków; lub jakikolwiek stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może mieć wpływ na badania i przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, a nawet zagrażać bezpieczeństwu pacjentów.
25. Istnieje wiele czynników, które wpływają na przyjmowanie leków doustnych (takich jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit oraz stany, które znacząco wpływają na podawanie i wchłanianie leków).
26. Występuje nierozwiązana toksyczność > stopnia 1 spowodowana jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem/manipulacją (CTC-AE5.0, z wyjątkiem wypadania włosów, niedokrwistości i niedoczynności tarczycy).
27. Pacjent, który otrzymał szczepionkę zawierającą żywe wirusy w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolona jest szczepionka przeciwko grypie sezonowej bez żywego wirusa.
28. Pacjenci z obiektywnymi dowodami wskazującymi na zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylicę płucną, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc, ciężkie upośledzenie czynności płuc itp. w przeszłości i obecnie.
29. Pacjent, który otrzymał leczenie silnym inhibitorem CYP3A4 w ciągu 7 dni przed udziałem w badaniu lub otrzymał leczenie silnym induktorem CYP3A4 w ciągu 12 dni przed udziałem w badaniu.
30. Pacjent, który w tym samym czasie uczestniczy w innym badaniu klinicznym.
31. Pacjent, którego uznano za niekwalifikującego się do udziału w tym badaniu po kompleksowej ocenie stanu przez badacza.

Kryteria zakończenia:

1. Podmiot wycofuje świadomą zgodę i prosi o jej wycofanie.
2. Medyczne badanie obrazowe potwierdza progresję choroby, a leczenie nie jest korzystne dla progresji choroby w ocenie klinicznej.
3. Po dostosowaniu dawki pacjent nadal nie toleruje toksyczności.
4. Inne warunki, które badacz uzna za konieczne, aby uczestnik wycofał się z badania.
5. Sponsor przerywa badanie ze względów bezpieczeństwa.