Regorafenib in Kombination mit einer PD-1-Inhibitor-Therapie zur Zweitlinienbehandlung des hepatozellulären Karzinoms

Einschlusskriterien

Der Proband muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Die Probanden nehmen freiwillig an der Studie teil, stimmen zu, ihre schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zeigen eine gute Compliance und sind bei der Nachsorge kooperativ.
2. Es gibt keine Geschlechtsanforderung, aber eine Altersanforderung (Alter > 18) für die Probanden, die die Einverständniserklärung unterzeichnen.
3. Bei den Probanden wurde mittels Bildgebung oder histologischer Untersuchung ein fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom (HCC) diagnostiziert.
4. Die Krankheit ist für eine radikale Operation und/oder lokale Behandlung nicht geeignet, oder es kommt nach einer Operation und/oder lokalen Behandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit.
5. Die Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion nach RECIST, Version 1.1, und es wurde keine lokale Strahlentherapie durchgeführt. Ergebnisse des Spiral-CT-Scans (RECIST, Version 1.1): LD (Läsion) ≥ 10 mm oder SD (vergrößerter Lymphknoten) ≥ 15 mm.
6. Die Patienten, bei denen die folgenden Behandlungen versagten oder nicht vertragen wurden: einfache Therapie mit Sorafenib oder Sorafenib in Kombination mit PD-1-Therapie oder einfache Therapie mit Lenvatinib oder Lenvatinib in Kombination mit PD-1-Therapie oder Bevacizumab in Kombination mit Atezolizumab.
7. Definition des Therapieversagens: Es bezieht sich auf den Krankheitsverlauf während der Behandlung oder das Wiederauftreten der Krankheit nach der Behandlung (Offensichtliche Krankheitsrezidive und -progressionen traten bei Patienten auf, die mindestens eine radikale oder palliative Resektion, eine interventionelle Therapie oder eine Strahlentherapie erhalten haben. Die Behandlungsdauer einer systemischen Chemotherapie wie Oxaliplatin und anderer systemischer Chemotherapien muss mindestens einen Zyklus betragen. Die Behandlungszeit der molekularen zielgerichteten Therapie muss länger als 14 Tage sein).
8. Definition von nicht tolerierbar: Hämatologische Toxizität ≥ Grad IV oder nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad III oder Schädigung von Herz, Leber, Niere und anderen wichtigen Organen ≥ Grad II trat während der Behandlung auf. Einzelheiten entnehmen Sie bitte den Packungsbeilagen der jeweiligen Medikamente.
9. Der ECOG-Score innerhalb einer Woche vor der Einschreibung betrug 0-1 Punkte.
10. Child-Pugh-Score für die Leberfunktion: Klasse A, BCLC-Staging ist B-C-Stadium.
11. Die Zeit vom Versagen der First-Line-Systembehandlung bis zur Aufnahme in diese Studie (Zeit bis zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung) betrug ≥ 2 Wochen, und die unerwünschten Ereignisse kehrten im Wesentlichen auf den Normalwert zurück (NCI-CTCAE ≤ Grad I).
12. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 6 Monate.
13. HBV-DNA < 2000 IE/ml (104 Kopien/ml).

14. Hämatologie und Organfunktion sind angemessen, basierend auf den folgenden Labortestergebnissen, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden (sofern nicht anders angegeben):

    14.1 Routinebluttest: (Keine Bluttransfusion, G-CSF-Behandlung oder Medikationskorrektur innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening) 14,2 Hb ≥ 100 g/l; Neutrophile ≥ 1,5 × 109/l; PLT ≥ 75 × 109/l 14.3 Biochemische Untersuchung: (innerhalb von 14 Tagen wurde kein ALB verabreicht) ALB ≥ 35 g/l; ALT und AST < 3 × ULN; TBIL ≤ 2 × ULN; Kreatinin ≤ 1,5 × ULN; PT ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (Im Child-Pugh-Score kann nur einer von Albumin und Bilirubin mit 2 Punkten bewertet werden)

15. Keine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit Krankheitsmodulatoren, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Alternative Therapien (z. B. physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Thyroxin, Insulin oder Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz etc.) gelten nicht als Form der systemischen Therapie.

16. Reproduktive Frauen: Stimmen Sie zu, auf Sex zu verzichten (heterosexuellen Verkehr zu vermeiden) oder eine Verhütungsmethode mit einer jährlichen Verhütungsrate von < 1 % während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung anzuwenden.

    16.1 Wenn die Patientin ihre Menstruation hat und den postmenopausalen Zustand noch nicht erreicht hat (kontinuierliche nichtmenstruelle Periode ≥ 12 Monate, wenn keine anderen Gründe als die Menopause gefunden werden) und keine Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/ oder Gebärmutter), wird davon ausgegangen, dass die Patientin fruchtbar ist.

    16.2 Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Kontrazeptionsversagensrate von < 1 % sind die beidseitige Eileiterligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferringintrauterinpessare.

    16.3 Die Zuverlässigkeit der sexuellen Kontrolle sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und täglichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalendertage, Ovulationsperiode, symptomatische Körpertemperatur oder Methoden nach dem Eisprung) und externe Ejakulation sind inakzeptable Methoden der Empfängnisverhütung.

17. Männlich: Stimmen Sie der Abstinenz zu (keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder verwenden Sie Verhütungsmaßnahmen und stimmen Sie zu, kein Sperma zu spenden, wie folgt definiert:

    17.1 Wenn seine Partnerin fruchtbar ist, muss der männliche Patient während der Behandlung und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Verabreichung auf Sex verzichten oder Kondome und andere Verhütungsmethoden verwenden, um die jährliche Verhütungsrate < 1 % zu halten. Männliche Patienten müssen zustimmen, im gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden. Wenn seine Partnerin schwanger ist, muss der männliche Patient während des Behandlungszeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis auf Sex verzichten oder ein Kondom zur Empfängnisverhütung verwenden, um zu vermeiden, dass der Fötus durch die Studie beeinträchtigt wird.

18. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Kontrolle sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und täglichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalendertage, Ovulationsperiode, symptomatische Körpertemperatur oder Methoden nach dem Eisprung) und externe Ejakulation sind inakzeptable Methoden der Empfängnisverhütung.
19. Vor der ersten Gabe der Studienmedikation zur Biomarkeranalyse müssen archiviertes Tumorgewebe oder neue Gewebebiopsien vorliegen. Falls das archivierte Gewebe nicht zur Verfügung gestellt werden kann und die Biopsie nicht durchgeführt werden kann, können die Teilnehmer den Prüfarzt konsultieren und der Gruppe beitreten, nachdem sie die Zustimmung des Prüfarztes eingeholt haben.

Hinweis: Wenn ein ungefärbter Schnitt eingereicht wird, sollte der neue Schnitt innerhalb von 14 Tagen nach dem Schneiden beim Prüflabor eingereicht werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllen, können nicht aufgenommen werden:

1. Das klinische Stadium ist Stadium IV und/oder Patienten mit hepatobiliären soliden Tumoren mit einer der folgenden Erkrankungen:

   1.1 Der Patient ist für eine radikale chirurgische Behandlung geeignet, 1.2 oder der Patient hat eine radikale Behandlung akzeptiert und hat keine beurteilbare Läsion, 1.3 oder der Patient hat eine Lebertransplantation in der Vorgeschichte oder plant, sich einer Lebertransplantation zu unterziehen.

2. Patient, der bekanntermaßen allergisch gegen rekombinante humanisierte monoklonale PD-1-Antikörper-Medikamente und ihre Bestandteile ist; Patient, der bekanntermaßen allergisch gegen Regorafenib und seine Bestandteile ist.
3. ECOG-Score ≥ 2 Punkte.
4. Patient mit Aszites mit klinischen Symptomen, der eine therapeutische Bauchpunktion oder Drainage erfordert, oder Child-Pugh-Score > 2 Punkte.
5. Patient mit schweren Herz-, zerebrovaskulären und anderen systemischen Erkrankungen mit instabilem oder unkontrollierbarem Zustand.
6. Patient mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder krebsartiger Meningitis. Personen mit vorbehandelten Hirnmetastasen können an der Studie teilnehmen, solange ihre Hirnmetastasen stabil sind (die Bildgebung zeigt mindestens vier Wochen vor der ersten Versuchsbehandlung keine Anzeichen einer Progression und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und es liegen keine Beweise vor neue oder vergrößerte Hirnmetastasen, und Steroide werden mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung nicht angewendet. Diese Ausnahme umfasst nicht die kanzeröse Meningitis, die unabhängig von ihrer klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.
7. Patient, der innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienverabreichung eine größere Operation akzeptiert hat (nach einer größeren Operation, die nichts mit dem Zeitpunkt der Einschreibung zu tun hat, muss eine angemessene Wundheilung und klinische Bewertung durchgeführt werden)
8. Patient mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen wie Gelbsucht, Aszites und/oder Bilirubin > 2 × ULN und/oder alkalische Phosphatase ≥ 3 × ULN; und/oder ≥ Grad 3 (CTC-AE 5,0) anhaltende Proteinurie, Kreatininverhältnis > 3,5 g/24 Stunden oder Nierenversagen, das eine Blut- oder Peritonealdialyse erfordert usw.
9. Urin-Routinetest zeigt Urinprotein ≥ ++ oder bestätigte Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin > 1,0 g;
10. Patient mit persistierender Infektion größer als Grad 2 (CTC-AE5.0).
11. Patient mit einer Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation (Teilnehmer wurden einer allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation unterzogen)
12. Patient mit aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte (TB-Bazillen)
13. Unverträglichkeit des Patienten gegenüber einem Studienmedikament (oder einem Hilfsstoff)
14. Patientin, die schwanger ist, stillt oder keine Verhütungsmaßnahmen akzeptiert.
15. Patient mit bekannten oder unbehandelten Hirnmetastasen oder mit Epilepsie, die Medikamente benötigt.
16. Patienten mit Knochenmetastasen, die innerhalb von 4 Wochen vor der Teilnahme an der Studie eine palliative Strahlentherapie (Strahlentherapiefläche > 5 % der Knochenmarksfläche) erhalten haben, oder Patienten mit nicht verheilten Wunden, Geschwüren oder Frakturen oder einer Organtransplantation in der Vorgeschichte.
17. Patient mit einer Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder einer deutlichen gastrointestinalen Blutungsneigung innerhalb der letzten 6 Monate, wie z. B.: Ösophagusvarizen mit Blutungsrisiko, lokale aktive Ulkusläsionen und okkultes Blut im Stuhl ≥ (++). Bei Patienten mit okkultem Blut (+) im Stuhl ist eine Gastroskopie erforderlich;
18. Es gibt Anzeichen oder Vorgeschichte von Störungen des Blutungsmechanismus wie Blutungsereignisse ≥ Grad 3 (CTC-AE5.0).
19. Patient mit einer Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
20. Patient, der positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurde und keine regelmäßige Behandlung erhalten hat.
21. Patient mit schweren nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Frakturen
22. Patient zuvor mit Regorafenib behandelt.
23. Patient, bei dem eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder der innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhielt. Nach Rücksprache mit dem Sponsor kann die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (nicht mehr als 7,5 mg/d Prednison oder äquivalente Dosen ähnlicher Arzneimittel) genehmigt werden.
24. Vorliegen von Drogenmissbrauch; oder jeglichen medizinischen, psychologischen oder sozialen Zustand, der die Forschung und Patienten-Compliance beeinträchtigen oder sogar die Patientensicherheit gefährden könnte.
25. Es gibt viele Faktoren, die orale Medikamente beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall und Darmverschluss sowie Zustände, die die Verabreichung und Absorption von Medikamenten erheblich beeinträchtigen).
26. Es besteht eine ungelöste Toxizität > Grad 1, verursacht durch eine vorherige Behandlung/Manipulation (CTC-AE5.0, außer Haarausfall, Anämie und Hypothyreose).
27. Patient, der innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Behandlungsbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten hat. Saisonale Influenza-Impfung ohne Lebendvirus ist erlaubt.
28. Patienten mit objektiven Hinweisen auf Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingte Pneumonie, stark eingeschränkte Lungenfunktion usw. in der Vergangenheit und Gegenwart.
29. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Teilnahme an der Studie eine Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder innerhalb von 12 Tagen vor der Teilnahme an der Studie eine Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren erhalten haben.
30. Patient, der gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teilnimmt.
31. Patient, der als ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie angesehen wurde, nachdem der Prüfarzt den Zustand umfassend beurteilt hatte.

Abbruchkriterien:

1. Das Subjekt widerruft die Einverständniserklärung und bittet um Widerruf.
2. Die medizinische Bildgebungsuntersuchung bestätigt das Fortschreiten der Krankheit, und die Behandlung ist nach klinischer Beurteilung nicht vorteilhaft für das Fortschreiten der Krankheit.
3. Nach einer Dosisanpassung kann das Subjekt immer noch keine Toxizität tolerieren.
4. Andere Bedingungen, die der Prüfarzt für erforderlich hält, damit der Proband aus der Studie ausscheidet.
5. Der Sponsor beendet die Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken.