Regorafenib kombinerat med PD-1-hämmare för andra linjens behandling av hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier

Försöksperson måste uppfylla alla följande kriterier för att bli registrerad i studien:

1. Försökspersoner anmäler sig frivilligt att delta i studien, samtycker till att underteckna sitt skriftliga informerade samtycke, visar god efterlevnad och samarbetar med uppföljningen.
2. Det finns inget könskrav utan ålderskrav (ålder>18) för de försökspersoner som undertecknar det informerade samtycket.
3. Försökspersonerna diagnostiserades som avancerat hepatocellulärt karcinom (HCC) genom bildbehandling eller histologisk undersökning.
4. Sjukdomen lämpar sig inte för radikal kirurgi och/eller lokal behandling, eller sjukdomsprogression sker efter operation och/eller lokal behandling.
5. Patienterna med minst en mätbar lesion enligt RECIST, version 1.1, och ingen lokal strålbehandling utfördes. Resultat av spiral CT-skanning (RECIST, version 1.1): LD (lesion) ≥ 10 mm eller SD (förstorad lymfkörtel) ≥ 15 mm.
6. De patienter som misslyckades eller var oacceptabla för följande behandlingar: enkel sorafenibbehandling, eller sorafenib kombinerad med PD-1-terapi, eller enkel lenvatinibterapi, eller lenvatinib kombinerad med PD-1-terapi, eller bevacizumab kombinerat med atezolizumab.
7. Definition av behandlingsmisslyckande: Det hänvisar till sjukdomsprogression under behandling eller återfall av sjukdomen efter behandling (uppenbara sjukdomsrecidiv och progressioner förekom hos patienter som har fått minst en radikal eller palliativ resektion, interventionsterapi eller strålbehandling. Behandlingsperioden för systemisk kemoterapi som oxaliplatin och annan systemisk kemoterapi måste vara minst en cykel. Behandlingstiden för molekylär riktad terapi måste vara längre än 14 dagar).
8. Definition av oacceptabla: Hematologisk toxicitet ≥ Grad IV, eller icke-hematologisk toxicitet ≥ Grad III, eller skada på hjärta, lever, njure och andra större organ ≥ Grad II inträffade under behandlingen. För detaljer, se bipacksedeln för varje läkemedel.
9. ECOG-poängen inom 1 vecka före registreringen var 0-1 poäng.
10. Child-Pugh-poäng för leverfunktion: Klass A, BCLC-stadium är B-C-stadiet.
11. Tiden från misslyckande av första linjens systembehandling till inskrivning i denna studie (tiden för att underteckna formuläret för informerat samtycke) var ≥ 2 veckor, och biverkningarna återgick i princip till det normala (NCI-CTCAE ≤ Grad I).
12. Den förväntade överlevnadstiden är längre än eller lika med 6 månader.
13. HBV DNA < 2000 IE/ml (104 kopior/ml).

14. Hematologi och organfunktion är adekvata, baserat på följande laboratorietestresultat som erhållits inom 14 dagar före start av studiebehandlingen (om inget annat anges):

    14.1 Rutinmässigt blodprov: (Ingen blodtransfusion, G-CSF-behandling eller medicinkorrigering inom 14 dagar före screening) 14,2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrofiler > 1,5 x 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Biokemisk undersökning: (Ingen ALB administrerades inom 14 dagar) ALB ≥ 35 g/L; ALT och AST<3×ULN; TBIL ≤ 2×ULN; Kreatinin ≤ 1,5×ULN; PT ≤ ULN+4S; INR ≤ 2,2 (I Child-Pugh-poängen kan endast en av albumin och bilirubin ges som 2 poäng)

15. Ingen aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodulatorer, kortikosteroider eller immunsuppressiva medel). Alternativ terapi (t.ex. fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för tyroxin, insulin eller binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) betraktas inte som en form av systemisk terapi.

16. Reproduktiva kvinnor: Gå med på att avstå från sex (undvik heterosexuellt samlag) eller använd en preventivmetod med en årlig misslyckandefrekvens på < 1 % under behandlingen och i minst 6 månader efter den senaste administreringen.

    16.1 Om den kvinnliga patienten har menstruation och ännu inte har nått det postmenopausala tillståndet (kontinuerlig icke-menstruationsperiod ≥ 12 månader, utan andra orsaker än klimakteriet), och inte har genomgått sterilisering (borttagning av äggstockarna och/ eller livmodern), anses det att patienten är fertil.

    16.2 Exempel på preventivmetoder med en årlig misslyckandefrekvens för preventivmedel < 1 % inkluderar bilateral äggledareligation, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina enheter med kopparring.

    16.3 Tillförlitligheten av sexuell kontroll bör utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och dagliga livsstil. Periodisk abstinens (till exempel kalenderdagar, ägglossningsperiod, symtomatisk kroppstemperatur eller metoder efter ägglossning) och extern utlösning är oacceptabla metoder för preventivmedel.

17. Man: Gå med på avhållsamhet (inte ha heterosexuellt samlag) eller använd preventivmedel, och samtyck till att inte donera spermier, definierat enligt följande:

    17.1 När hans kvinnliga partner har fertilitet måste den manliga patienten avstå från sex under behandlingen och inom 6 månader efter den senaste administreringen, eller använda kondom och andra preventivmedel för att få den årliga misslyckandefrekvensen för preventivmedel till < 1 %. Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier under samma tidsperiod. När hans kvinnliga partner är gravid måste den manliga patienten avstå från sex eller använda kondom som preventivmedel under behandlingsperioden och inom 6 månader efter den sista dosen för att undvika att fostret påverkas av studien.

18. Tillförlitligheten av sexuell kontroll bör utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och dagliga livsstil. Periodisk abstinens (till exempel kalenderdagar, ägglossningsperiod, symtomatisk kroppstemperatur eller metoder efter ägglossning) och extern utlösning är oacceptabla metoder för preventivmedel.
19. Innan den första dosen av studiemedicin för biomarköranalys måste arkiverad tumörvävnad eller nya vävnadsbiopsiprover finnas tillgängliga. I de fall då den arkiverade vävnaden inte kan tillhandahållas och biopsien inte kan utföras, kan deltagarna konsultera utredaren och gå med i gruppen efter att ha fått utredarens medgivande.

Obs: Om en ofärgade sektion skickas in, ska den nya sektionen lämnas till testlaboratoriet inom 14 dagar efter styckning.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller ett eller flera av följande villkor kan inte inkluderas:

1. Det kliniska stadiet är stadium IV och/eller patienter med hepatobiliära solida tumörer med något av följande tillstånd:

   1.1 Patienten är lämplig för kirurgisk radikal behandling, 1.2 eller, patienten har accepterat radikal behandling och har ingen bedömningsbar lesion, 1.3 eller, patienten har en historia av levertransplantation eller planerar att genomgå levertransplantation.

2. Patient som är känd för att vara allergisk mot rekombinanta humaniserade PD-1 monoklonala antikroppsläkemedel och deras komponenter; Patient som är känd för att vara allergisk mot regorafenib och dess komponenter.
3. ECOG-poäng ≥ 2 poäng.
4. Patient som har ascites med kliniska symtom, som kräver terapeutisk bukpunktion eller dränering, eller Child-Pugh-poäng > 2 poäng.
5. Patient med allvarliga hjärt-, cerebrovaskulära och andra systemiska sjukdomar med instabilt eller okontrollerbart tillstånd.
6. Patient med aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller cancerös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta i studien, så länge som deras hjärnmetastaser är stabila (avbildning visar inga tecken på progression under minst fyra veckor före den första försöksbehandlingen och alla neurologiska symtom har återgått till baslinjen) utan några bevis visar nya eller förstorade hjärnmetastaser, och steroider används inte på minst 7 dagar före försöksbehandlingen. Detta undantag inkluderar inte cancer hjärnhinneinflammation, som är utesluten oavsett hur dess kliniska stabilitet är.
7. Patient som har accepterat en större operation inom 4 veckor före den första studieadministrationen (lämplig sårläkning och klinisk utvärdering måste utföras efter större operation, vilket inte har något att göra med tidpunkten för inskrivningen)
8. Patient med lever- och njursvikt, såsom gulsot, ascites och/eller bilirubin > 2×ULN och/eller alkaliskt fosfatas ≥ 3×ULN; och/eller ≥ Grad 3 (CTC-AE 5.0) ihållande proteinuri, kreatininkvot > 3,5 g/24 timmar, eller njursvikt som kräver blod- eller peritonealdialys, etc.
9. Urinrutintest visar urinprotein ≥ ++ eller bekräftad 24-timmars urinproteinkvantifiering >1,0g;
10. Patient med ihållande infektion som är större än grad 2 (CTC-AE5.0).
11. Patient med en anamnes på allogen organtransplantation (deltagare genomgick allogen vävnad/fast organtransplantation)
12. Patient med en historia av aktiv tuberkulos (TB-baciller)
13. Patientintolerans mot något studieläkemedel (eller något hjälpämne)
14. Kvinnlig patient som är gravid, ammar eller som inte accepterar preventivmedel.
15. Patient med kända eller obehandlade hjärnmetastaser, eller med epilepsi som behöver medicin.
16. Patient med benmetastaser som har fått palliativ strålbehandling (strålbehandlingsarea > 5 % benmärgsarea) inom 4 veckor innan deltagande i studien, eller patient som har oläkta sår, sår eller frakturer eller har en historia av organtransplantation.
17. Patient med gastrointestinal blödning i anamnesen eller tydlig gastrointestinal blödningstendens under de senaste 6 månaderna, såsom: esofagusvaricer med blödningsrisk, lokala aktiva sårskador och fekalt ockult blod ≥ (++). Gastroskopi behövs för patienter med avföringsockult blod (+);
18. Det finns tecken på eller historia av störningar i blödningsmekanismen såsom blödningshändelser ≥ Grad 3 (CTC-AE5.0).
19. Patient med en historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
20. Patient som testar positivt för hepatit B eller C och inte har fått regelbunden behandling.
21. Patient med svåra icke-läkande sår, sår eller frakturer
22. Patient behandlad med regorafenib i förväg.
23. Patient som diagnostiserats med immunbrist eller fick systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Efter samråd med sponsorn kan användning av fysiologiska doser av kortikosteroider (ej överstigande 7,5 mg/d prednison eller motsvarande doser av liknande läkemedel) godkännas.
24. Förekomst av drogmissbruk; eller något medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som kan påverka forskningen och patientens efterlevnad, eller till och med äventyra patientsäkerheten.
25. Det finns många faktorer som påverkar orala läkemedel (såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré och tarmobstruktion och tillstånd som signifikant påverkar administreringen och absorptionen av läkemedel).
26. Det finns olöst toxicitet > Grad 1 orsakad av någon tidigare behandling/manipulation (CTC-AE5.0, förutom håravfall, anemi och hypotyreos).
27. Patient som fått levande virusvaccin inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Säsongsinfluensavaccin utan levande virus är tillåtet.
28. Patienter med objektiva bevis som visar lungfibros, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålningspneumonit, läkemedelsrelaterad lunginflammation, allvarligt nedsatt lungfunktion etc. tidigare och nu.
29. Patient som fick en stark CYP3A4-hämmarebehandling inom 7 dagar innan han deltog i studien, eller fick en stark CYP3A4-inducerarebehandling inom 12 dagar innan han deltog i studien.
30. Patient som samtidigt deltar i en annan klinisk studie.
31. Patient som ansågs vara olämplig att delta i denna studie efter att utredaren gjort en omfattande bedömning av tillståndet.

Kriterier för uppsägning:

1. Försökspersonen drar tillbaka det informerade samtycket och ber att få dra tillbaka det.
2. Medicinsk bildundersökning bekräftar sjukdomens fortskridande, och behandlingen är inte fördelaktig för sjukdomsprogression genom klinisk bedömning.
3. Efter dosjustering kan patienten fortfarande inte tolerera toxicitet.
4. Andra villkor som utredaren anser nödvändiga för att försökspersonen ska dra sig ur studien.
5. Sponsorn avslutar studien på grund av säkerhetsproblem.