Regorafenib combinado con terapia inhibidora de PD-1 para el tratamiento de segunda línea del carcinoma hepatocelular

Criterios de inclusión

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio:

1. Los sujetos se ofrecen como voluntarios para participar en el estudio, aceptan firmar su consentimiento informado por escrito, muestran un buen cumplimiento y cooperan con el seguimiento.
2. No hay requisito de género pero sí de edad (edad >18) para los sujetos que firman el consentimiento informado.
3. Los sujetos fueron diagnosticados como carcinoma hepatocelular avanzado (CHC) mediante imágenes o examen histológico.
4. La enfermedad no es apta para cirugía radical y/o tratamiento local, o la progresión de la enfermedad se produce tras la cirugía y/o tratamiento local.
5. Los pacientes con al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1, y no se realizó radioterapia local. Resultados de la tomografía computarizada espiral (RECIST, versión 1.1): LD (lesión) ≥ 10 mm o SD (ganglio linfático agrandado) ≥ 15 mm.
6. Los pacientes que fracasaron o fueron intolerables a los siguientes tratamientos: terapia con sorafenib simple, o sorafenib combinado con terapia PD-1, o terapia con lenvatinib simple, o lenvatinib combinado con terapia PD-1, o bevacizumab combinado con atezolizumab.
7. Definición de fracaso del tratamiento: Se refiere a la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o la recurrencia de la enfermedad después del tratamiento (Recurrencias y progresiones evidentes de la enfermedad aparecieron en pacientes que habían recibido al menos una resección radical o paliativa, terapia intervencionista o radioterapia. El período de tratamiento de la quimioterapia sistémica como el oxaliplatino y otra quimioterapia sistémica debe ser de al menos un ciclo. El tiempo de tratamiento de la terapia molecular dirigida debe ser superior a 14 días).
8. Definición de intolerable: Toxicidad hematológica ≥ Grado IV, o toxicidad no hematológica ≥ Grado III, o daño al corazón, hígado, riñón y otros órganos principales ≥ Grado II ocurrido durante el tratamiento. Para obtener más información, consulte los prospectos de cada medicamento.
9. La puntuación ECOG dentro de 1 semana antes de la inscripción fue de 0-1 puntos.
10. Puntuación de Child-Pugh para la función hepática: clase A, la etapa BCLC es la etapa B-C.
11. El tiempo desde el fracaso del tratamiento del sistema de primera línea hasta la inscripción en este estudio (el tiempo para firmar el formulario de consentimiento informado) fue ≥ 2 semanas y los eventos adversos básicamente volvieron a la normalidad (NCI-CTCAE ≤ Grado I).
12. El tiempo de supervivencia esperado es mayor o igual a 6 meses.
13. ADN del VHB < 2000 UI/ml (104 copias/ml).

14. La hematología y la función de los órganos son adecuadas, según los siguientes resultados de pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (a menos que se indique lo contrario):

    14.1 Análisis de sangre de rutina: (Sin transfusión de sangre, tratamiento con G-CSF o corrección de medicamentos dentro de los 14 días anteriores a la selección) 14.2 Hb ≥ 100 g/L; Neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Examen bioquímico: (No se administró ALB en 14 días) ALB ≥ 35 g/L; ALT y AST<3×ULN; TBIL ≤ 2×ULN; Creatinina ≤ 1,5×LSN; PT ≤ LSN+4S; INR ≤ 2,2 (En la puntuación de Child-Pugh, solo uno de albúmina y bilirrubina se puede puntuar como 2 puntos)

15. Ninguna enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, usando moduladores de la enfermedad, corticosteroides o agentes inmunosupresores). La terapia alternativa (p. ej., terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para tiroxina, insulina o insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de terapia sistémica.

16. Mujeres reproductivas: aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales (evitar las relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa anual de falla anticonceptiva < 1% durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última administración.

    16.1 Si la paciente tiene menstruación y aún no ha alcanzado el estado posmenopáusico (período no menstrual continuo ≥ 12 meses, sin que se encuentren otras razones que no sean la menopausia), y no se ha sometido a esterilización (extirpación de los ovarios y/ o útero), se considera que la paciente es fértil.

    16.2 Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa anual de fallas anticonceptivas < 1% incluyen la ligadura bilateral de trompas de Falopio, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de anillo de cobre.

    16.3 La confiabilidad del control sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y diario del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, días calendario, período de ovulación, temperatura corporal sintomática o métodos posteriores a la ovulación) y la eyaculación externa son métodos anticonceptivos inaceptables.

17. Hombre: Aceptar la abstinencia (no tener relaciones heterosexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y aceptar no donar semen, definido de la siguiente manera:

    17.1 Cuando su pareja femenina es fértil, el paciente masculino debe abstenerse de tener relaciones sexuales durante el tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores a la última administración, o usar condones y otros métodos anticonceptivos para que la tasa de falla anticonceptiva anual sea < 1%. Los pacientes masculinos deben aceptar no donar esperma durante el mismo período de tiempo. Cuando su pareja femenina está embarazada, el paciente masculino debe abstenerse de tener relaciones sexuales o usar un condón como método anticonceptivo durante el período de tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis para evitar que el feto se vea afectado por el estudio.

18. La confiabilidad del control sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y diario del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, días calendario, período de ovulación, temperatura corporal sintomática o métodos posteriores a la ovulación) y la eyaculación externa son métodos anticonceptivos inaceptables.
19. Antes de la primera dosis del medicamento del estudio para el análisis de biomarcadores, debe estar disponible el tejido tumoral archivado o las muestras de biopsia de tejido nuevo. En caso de que no se pueda proporcionar el tejido archivado y no se pueda realizar la biopsia, los participantes pueden consultar al investigador y unirse al grupo después de obtener el consentimiento del investigador.

Nota: Si se envía una sección sin teñir, la nueva sección debe enviarse al laboratorio de pruebas dentro de los 14 días posteriores al corte.

Criterio de exclusión:

No se pueden incluir pacientes que cumplan una o más de las siguientes condiciones:

1. El estadio clínico es estadio IV, y/o pacientes con tumores sólidos hepatobiliares con alguna de las siguientes condiciones:

   1.1 El paciente es apto para tratamiento radical quirúrgico, 1.2 o bien, el paciente ha aceptado tratamiento radical y no tiene lesión evaluable, 1.3 o, el paciente tiene antecedentes de trasplante hepático o planea someterse a un trasplante hepático.

2. Paciente que se sabe que es alérgico a los fármacos de anticuerpos monoclonales PD-1 humanizados recombinantes y sus componentes; Paciente que se sabe que es alérgico a regorafenib y sus componentes.
3. Puntuación ECOG ≥ 2 puntos.
4. Paciente que presenta ascitis con síntomas clínicos, que requiere punción o drenaje abdominal terapéutico, o puntuación de Child-Pugh > 2 puntos.
5. Paciente con enfermedades cardíacas, cerebrovasculares y otras sistémicas graves con condición inestable o incontrolable.
6. Paciente con metástasis activa del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis cancerosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar en el estudio, siempre que sus metástasis cerebrales sean estables (las imágenes no muestran evidencia de progresión durante al menos cuatro semanas antes del primer tratamiento de prueba y todos los síntomas neurológicos han regresado a la línea base) sin evidencia muestra metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, y los esteroides no se usan durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis cancerosa, que se excluye independientemente de cómo sea su estabilidad clínica.
7. Paciente que haya aceptado una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del estudio (se debe realizar una cicatrización adecuada de la herida y una evaluación clínica después de la cirugía mayor, que no tiene nada que ver con el momento de la inscripción)
8. Paciente con disfunción hepática y renal, como ictericia, ascitis y/o bilirrubina > 2×LSN y/o fosfatasa alcalina ≥ 3×LSN; y/o ≥ Grado 3 (CTC-AE 5.0) proteinuria persistente, cociente de creatinina > 3,5 g/24 horas, o insuficiencia renal que requiera sangre o diálisis peritoneal, etc.
9. La prueba de rutina de orina muestra proteína en orina ≥ ++ o cuantificación confirmada de proteína en orina de 24 horas> 1,0 g;
10. Paciente con infección persistente mayor que Grado 2 (CTC-AE5.0).
11. Paciente con antecedentes de alotrasplante de órganos (los participantes se sometieron a alotrasplante de tejido/órgano sólido)
12. Paciente con antecedentes de tuberculosis activa (TB bacilli)
13. Intolerancia del paciente a cualquier fármaco del estudio (o cualquier excipiente)
14. Paciente mujer que se encuentra embarazada, amamantando o que no acepta medidas anticonceptivas.
15. Paciente con metástasis cerebrales conocidas o no tratadas, o con epilepsia que necesite medicación.
16. Paciente con metástasis óseas que haya recibido radioterapia paliativa (área de radioterapia > 5 % del área de la médula ósea) dentro de las 4 semanas anteriores a participar en el estudio, o paciente que tenga heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar, o tenga antecedentes de trasplante de órganos.
17. Paciente con antecedentes de hemorragia digestiva o clara tendencia hemorrágica digestiva en los últimos 6 meses, tales como: várices esofágicas con riesgo hemorrágico, lesiones ulcerosas activas locales y sangre oculta en heces ≥ (++). Se necesita gastroscopia para pacientes con sangre oculta en heces (+);
18. Hay evidencia o antecedentes de trastornos del mecanismo hemorrágico, como eventos hemorrágicos ≥ Grado 3 (CTC-AE5.0).
19. Paciente con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Paciente que da positivo para hepatitis B o C y no ha recibido tratamiento regular.
21. Paciente con heridas graves que no cicatrizan, úlceras o fracturas.
22. Paciente tratado previamente con regorafenib.
23. Paciente diagnosticado de inmunodeficiencia o que recibió terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Después de consultar con el patrocinador, se puede aprobar el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (que no superen los 7,5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de fármacos similares).
24. Existencia de abuso de drogas; o cualquier condición médica, psicológica o social que pueda afectar la investigación y el cumplimiento del paciente, o incluso poner en peligro la seguridad del paciente.
25. Hay muchos factores que afectan los medicamentos orales (como la incapacidad para tragar, la diarrea crónica y la obstrucción intestinal, y condiciones que afectan significativamente la administración y absorción de los medicamentos).
26. Existe una toxicidad no resuelta > Grado 1 causada por cualquier tratamiento/manipulación anterior (CTC-AE5.0, excepto pérdida de cabello, anemia e hipotiroidismo).
27. Paciente que recibió la vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Se permite la vacuna contra la influenza estacional sin virus vivo.
28. Pacientes con evidencia objetiva que muestre fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonía relacionada con medicamentos, función pulmonar severamente alterada, etc. en el pasado y en el presente.
29. Paciente que recibió un tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 dentro de los 7 días antes de participar en el estudio, o recibió un tratamiento con un inductor potente de CYP3A4 dentro de los 12 días antes de participar en el estudio.
30. Paciente que participa en otro estudio clínico al mismo tiempo.
31. Paciente que se consideró inadecuado para participar en este estudio después de que el investigador evaluara exhaustivamente la condición.

Criterios de terminación:

1. El sujeto retira el consentimiento informado y solicita retirarlo.
2. El examen de imágenes médicas confirma la progresión de la enfermedad y el tratamiento no es beneficioso para la progresión de la enfermedad a través del juicio clínico.
3. Después del ajuste de la dosis, el sujeto todavía no puede tolerar la toxicidad.
4. Otras condiciones que el investigador considere necesarias para que el sujeto se retire del estudio.
5. El patrocinador finaliza el estudio debido a problemas de seguridad.