Régorafénib associé à un traitement par inhibiteur de PD-1 pour le traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire

Critère d'intégration

Le sujet doit répondre à tous les critères suivants pour être inscrit à l'étude :

1. Les sujets se portent volontaires pour participer à l'étude, acceptent de signer leur consentement éclairé écrit, montrent une bonne conformité et coopèrent avec le suivi.
2. Il n'y a pas de condition de sexe mais une condition d'âge (âge > 18 ans) pour les sujets qui signent le consentement éclairé.
3. Les sujets ont été diagnostiqués comme carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé par imagerie ou examen histologique.
4. La maladie ne se prête pas à une chirurgie radicale et/ou à un traitement local, ou la progression de la maladie survient après une chirurgie et/ou un traitement local.
5. Les patients avec au moins une lésion mesurable selon RECIST, version1.1, et aucune radiothérapie locale n'a été réalisée. Résultats du scanner spiralé (RECIST, version 1.1) : LD (lésion) ≥ 10 mm ou SD (ganglion hypertrophié) ≥ 15 mm.
6. Les patients en échec ou intolérables aux traitements suivants : traitement par sorafenib simple, ou sorafenib associé à un traitement PD-1, ou traitement simple par lenvatinib, ou lenvatinib associé à un traitement PD-1, ou bevacizumab associé à l'atezolizumab.
7. Définition de l'échec du traitement : Il fait référence à la progression de la maladie pendant le traitement ou à la récidive de la maladie après le traitement (des récidives et des progressions évidentes de la maladie sont apparues chez les patients ayant reçu au moins une résection radicale ou palliative, une thérapie interventionnelle ou une radiothérapie. La période de traitement d'une chimiothérapie systémique comme l'oxaliplatine et d'autres chimiothérapies systémiques doit être d'au moins un cycle. La durée de traitement de la thérapie moléculaire ciblée doit être supérieure à 14 jours).
8. Définition de l'intolérable : Toxicité hématologique ≥ Grade IV, ou toxicité non hématologique ≥ Grade III, ou lésions cardiaques, hépatiques, rénales et d'autres organes majeurs ≥ Grade II survenues pendant le traitement. Pour plus de détails, veuillez consulter les notices d'emballage de chaque médicament.
9. Le score ECOG dans la semaine précédant l'inscription était de 0-1 point.
10. Score de Child-Pugh pour la fonction hépatique : Classe A, le stade BCLC est le stade B-C.
11. Le délai entre l'échec du traitement du système de première intention et l'inscription à cette étude (le délai pour signer le formulaire de consentement éclairé) était ≥ 2 semaines, et les événements indésirables sont revenus à la normale (NCI-CTCAE ≤ Grade I).
12. La durée de survie attendue est supérieure ou égale à 6 mois.
13. ADN VHB < 2000 UI/ml (104 copies/ml).

14. L'hématologie et la fonction des organes sont adéquates, sur la base des résultats des tests de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (sauf indication contraire) :

    14.1 Test sanguin de routine : (pas de transfusion sanguine, de traitement au G-CSF ou de correction médicamenteuse dans les 14 jours précédant le dépistage) 14.2 Hb ≥ 100 g/L ; Neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ; PLT ≥ 75 × 109/L 14.3 Examen biochimique : (Aucun ALB n'a été administré dans les 14 jours) ALB ≥ 35 g/L ; ALT et AST < 3 × LSN ; TBIL ≤ 2 × LSN ; Créatinine ≤ 1,5 × LSN ; PT ≤ LSN+4S ; INR ≤ 2,2 (dans le score de Child-Pugh, un seul de l'albumine et de la bilirubine peut être noté comme 2 points)

15. Aucune maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire en utilisant des modulateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des agents immunosuppresseurs). La thérapie alternative (par exemple, la corticothérapie substitutive physiologique pour la thyroxine, l'insuline ou l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de thérapie systémique.

16. Femmes procréatrices : Accepter de s'abstenir de relations sexuelles (éviter les rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux annuel d'échec contraceptif < 1% pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière administration.

    16.1 Si la patiente a ses règles et n'a pas encore atteint l'état post-ménopausique (période non menstruelle continue ≥ 12 mois, sans autres raisons autres que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation (ablation des ovaires et/ ou utérus), on considère que la patiente est fertile.

    16.2 Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec contraceptif annuel < 1 % comprennent la ligature bilatérale des trompes de Fallope, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins à anneau de cuivre.

    16.3 La fiabilité du contrôle sexuel doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et quotidien du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les jours calendaires, la période ovulatoire, la température corporelle symptomatique ou les méthodes post-ovulation) et l'éjaculation externe sont des méthodes de contraception inacceptables.

17. Homme : Accepter l'abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives, et accepter de ne pas donner de sperme, défini comme suit :

    17.1 Lorsque sa partenaire féminine est fertile, le patient masculin doit s'abstenir de relations sexuelles pendant le traitement et dans les 6 mois suivant la dernière administration, ou utiliser des préservatifs et d'autres méthodes contraceptives pour que le taux annuel d'échec contraceptif soit inférieur à 1 %. Les patients masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant la même période. Lorsque sa partenaire féminine est enceinte, le patient masculin doit s'abstenir de relations sexuelles ou utiliser un préservatif pour la contraception pendant la période de traitement et dans les 6 mois suivant la dernière dose pour éviter que le fœtus ne soit affecté par l'étude.

18. La fiabilité du contrôle sexuel doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et quotidien du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les jours calendaires, la période ovulatoire, la température corporelle symptomatique ou les méthodes post-ovulation) et l'éjaculation externe sont des méthodes de contraception inacceptables.
19. Avant la première dose du médicament à l'étude pour l'analyse des biomarqueurs, des tissus tumoraux archivés ou de nouveaux échantillons de biopsie tissulaire doivent être disponibles. Dans le cas où le tissu archivé ne peut être fourni et que la biopsie ne peut être réalisée, les participants peuvent consulter l'investigateur et rejoindre le groupe après avoir obtenu le consentement de l'investigateur.

Remarque : Si une section non colorée est soumise, la nouvelle section doit être soumise au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la coupe.

Critère d'exclusion:

Les patients remplissant une ou plusieurs des conditions suivantes ne peuvent pas être inclus :

1. Le stade clinique est le stade IV, et/ou les patients atteints de tumeurs solides hépatobiliaires présentant l'une des conditions suivantes :

   1.1 Le patient est apte à un traitement chirurgical radical, 1.2 ou, le patient a accepté un traitement radical et n'a pas de lésion évaluable, 1.3 ou, le patient a des antécédents de transplantation hépatique ou envisage de subir une transplantation hépatique.

2. Patient connu pour être allergique aux anticorps monoclonaux PD-1 humanisés recombinants et à leurs composants ; Patient connu pour être allergique au régorafénib et à ses composants.
3. Score ECOG ≥ 2 points.
4. Patient qui a une ascite avec des symptômes cliniques, qui nécessite une ponction ou un drainage abdominal thérapeutique, ou un score de Child-Pugh > 2 points.
5. Patient atteint de maladies cardiaques, cérébrovasculaires et autres maladies systémiques graves avec un état instable ou incontrôlable.
6. Patient présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite cancéreuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à l'étude, tant que leurs métastases cérébrales sont stables (l'imagerie ne montre aucune preuve de progression pendant au moins quatre semaines avant le premier traitement d'essai et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base) sans aucune preuve montre métastases cérébrales nouvelles ou élargies, et les stéroïdes ne sont pas utilisés pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite cancéreuse, qui est exclue quelle que soit sa stabilité clinique.
7. Patient ayant accepté une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première administration de l'étude (une cicatrisation appropriée et une évaluation clinique doivent être effectuées après une intervention chirurgicale majeure, ce qui n'a rien à voir avec le moment de l'inscription)
8. Patient présentant un dysfonctionnement hépatique et rénal, tel qu'un ictère, une ascite et/ou une bilirubine > 2 x LSN et/ou une phosphatase alcaline ≥ 3 x LSN ; et/ou ≥ Grade 3 (CTC-AE 5.0) protéinurie persistante, rapport de créatinine > 3,5 g/24 heures, ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse sanguine ou péritonéale, etc.
9. Le test urinaire de routine montre des protéines urinaires ≥ ++ ou une quantification confirmée des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g ;
10. Patient présentant une infection persistante supérieure au grade 2 (CTC-AE5.0).
11. Patient ayant des antécédents de transplantation allogénique d'organe (les participants ont subi une transplantation allogénique de tissu/d'organe solide)
12. Patient ayant des antécédents de tuberculose active (bacilles tuberculeux)
13. Intolérance du patient à tout médicament à l'étude (ou tout excipient)
14. Patiente enceinte, qui allaite ou qui n'accepte pas les mesures contraceptives.
15. Patient présentant des métastases cérébrales connues ou non traitées, ou souffrant d'épilepsie nécessitant des médicaments.
16. Patient présentant des métastases osseuses ayant reçu une radiothérapie palliative (zone de radiothérapie > 5 % de la zone de la moelle osseuse) dans les 4 semaines précédant la participation à l'étude, ou patient présentant des plaies, des ulcères ou des fractures non cicatrisés, ou ayant des antécédents de transplantation d'organe.
17. Patient ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou une nette tendance à l'hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois, tels que : varices œsophagiennes avec risque d'hémorragie, lésions ulcéreuses actives locales et sang occulte dans les selles ≥ (++). La gastroscopie est nécessaire pour les patients présentant du sang occulte dans les selles (+);
18. Il existe des preuves ou des antécédents de troubles du mécanisme hémorragique tels que des événements hémorragiques de grade ≥ 3 (CTC-AE5.0).
19. Patient ayant des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
20. Patient dont le test de dépistage de l'hépatite B ou C est positif et qui n'a pas reçu de traitement régulier.
21. Patient présentant des plaies, des ulcères ou des fractures graves qui ne cicatrisent pas
22. Patient préalablement traité par régorafenib.
23. - Patient diagnostiqué d'immunodéficience ou ayant reçu une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Après consultation du promoteur, l'utilisation de doses physiologiques de corticoïdes (ne dépassant pas 7,5 mg/j de prednisone ou des doses équivalentes de médicaments similaires) peut être autorisée.
24. Existence d'abus de drogues ; ou toute condition médicale, psychologique ou sociale pouvant affecter la recherche et l'observance du patient, voire mettre en danger la sécurité du patient.
25. De nombreux facteurs affectent les médicaments oraux (tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale, et les conditions qui affectent de manière significative l'administration et l'absorption des médicaments).
26. Il y a une toxicité non résolue> Grade 1 causée par tout traitement/manipulation antérieur (CTC-AE5.0, sauf pour la perte de cheveux, l'anémie et l'hypothyroïdie).
27. Patient ayant reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement. Le vaccin contre la grippe saisonnière sans virus vivant est autorisé.
28. Patients présentant des preuves objectives montrant une fibrose pulmonaire, une pneumonie interstitielle, une pneumoconiose, une pneumonite radique, une pneumonie liée à la drogue, une fonction pulmonaire gravement altérée, etc. dans le passé et à l'heure actuelle.
29. Patient ayant reçu un traitement par inhibiteur puissant du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la participation à l'étude, ou ayant reçu un traitement par un inducteur puissant du CYP3A4 dans les 12 jours précédant la participation à l'étude.
30. Patient qui participe à une autre étude clinique en même temps.
31. Patient qui a été considéré comme inapte à participer à cette étude après que l'investigateur ait évalué l'état de manière exhaustive.

Critères de résiliation：

1. Le sujet retire son consentement éclairé et demande à se retirer.
2. L'examen d'imagerie médicale confirme la progression de la maladie et le traitement n'est pas bénéfique pour la progression de la maladie par jugement clinique.
3. Après ajustement de la dose, le sujet ne peut toujours pas tolérer la toxicité.
4. Autres conditions que l'investigateur juge nécessaires pour que le sujet se retire de l'étude.
5. Le promoteur met fin à l'étude pour des raisons de sécurité.