肯尼亚西部 AL 和 DP 的治疗效果研究

宗旨与目标

目的：根据寄生虫学、临床和血液学参数，评估 AL 和 DP 对儿童有症状、无并发症的恶性疟原虫感染的疗效。

目标

我。测量 AL 和 DP 在 6-59 个月有症状、无并发症的恶性疟原虫疟疾患者中的临床和寄生虫学疗效，

1. 主要疗效终点：第 42 天 PCR 校正的寄生虫血症，充分的临床和寄生虫学反应 (ACPR)

2. 次要疗效终点：

   • 通过确定第 3、7、14、28、35 和 42 天是否存在寄生虫血症，确定早期治疗失败 (ETF) 和晚期治疗失败 (LTF) 儿童的比例
   • 确定现有分子标记的耐药性频率并确定新的分子标记
   • 评估第 7 天的药物浓度水平
   • 在用 AL 和 DP 适当治疗后评估疟疾 HRP2/pLDH RDT 阳性的持续时间

设计和方法 设计：随机开放标签临床试验。

1. 学习网站。 该研究将在肯尼亚西部的医院和/或诊所进行。 肯尼亚的这个地区是肯尼亚疟疾流行率最高的地区之一。 每项研究的地点决定将在每项研究开始之前确定，标准包括：1) 足够数量的 5 岁以下儿童在前一年出现有症状的、无并发症的疟疾， 2) 每周有 ≥20 名儿童出现在研究地点，并且有症状的实验室确诊疟疾，以及 3) 工作人员参与试验的意愿，包括临床和实验室方面。
2. 研究人群。 感兴趣的人群包括年龄在 6-59 个月的患者，这些患者在研究地点被诊断为有症状的、无并发症的恶性疟原虫疟疾咨询，并且其父母或监护人同意纳入研究。
3. 干涉。 参与者将被随机分配接受基于体重的标准方案：(1) 蒿甲醚-苯泛群（Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA）或 (2) 双氢青蒿素-哌喹（Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals,中国北京）。

4. 同意和筛选。 一名团队成员将联系到门诊就诊并被临床诊断为无并发症疟疾的患者的父母/监护人，并询问他们是否有兴趣加入研究。 团队成员将解释研究的目的和程序，将与父母/看护人一起审查纳入和排除标准，如果患者符合条件，并且患者/看护人同意，则将同意父母/监护人。

   留学报名程序：

   - 患者将被分配一个唯一的研究识别号；这将用于识别该患者的所有表格和血液样本

   • 儿童将由临床工作人员评估除疟疾以外的发热性疾病体征，以及严重疾病/危险体征的体征
   • 人口统计和临床数据将输入标准化表格，包括年龄、性别、腋温、身高和体重
   • 将进行指尖采血，准备用于显微镜检查、疟疾 RDT、HemoCue® 血红蛋白测定的厚血涂片和薄血涂片，以及用于后续 PCR 检测的滤纸血；采集的总血量将小于 500 微升。
   • 血涂片：第一个厚涂片将用 10% 吉姆萨染色，并快速评估是否存在疟疾寄生虫血症和估计寄生虫密度。
5. 随机化和盲化。 儿童将被随机分配到其中一个研究组。 分配将只对阅读血片的显微镜学家不知情。

临床程序。

1. 确认报名后：

   1. 为了在社区中轻松识别患者，将拍摄儿童和父母/监护人的数码照片，以在重复访问时验证儿童的身份
   2. 随机分组后（第 0 天），每个孩子将在直接观察下接受（第一）每日剂量的研究药物，并将监测呕吐 30 分钟。 如果孩子在接受初始剂量后 30 分钟内呕吐，将再次使用相同剂量的药物治疗孩子，并再观察 30 分钟。 如果继续呕吐，孩子将退出研究，并给予急救药物。
   3. 如果孩子正在服用 AL，父母将在家中服用晚上的剂量。 研究人员将尝试通过以下方式确认依从性：

1. 两次打电话给家长/监护人，提醒给孩子服药
2. 要求家长/监护人带回泡罩包装，以便研究成员可以看到剩余的剂量数
3. 给父母/监护人一个储备剂量，以防孩子呕吐；要求父母/监护人在第 7 天归还额外剂量，以防止服用额外剂量。

b.跟进

1. 每个孩子将在第 1 天和第 2 天回来接受后续剂量。 临床重新评估将在第 1-3 天、第 7 天进行，然后每周进行一次，直到第 42 天（含）。
2. 如果症状恢复，建议患者在随访期间的任何一天或晚上返回，不要等待预定的访问日期。 我们会在就诊前一天打电话给孩子的父母/监护人，提醒他们来诊所。 未到研究地点进行随访的患者将在 24 小时内在家中接受随访。

3. 根据 KEMRI/CDC 指南，父母将获得每次访问的交通费用报销，以支付他们的旅行费用，并且将在注册时向每个注册儿童的父母提供经过杀虫剂处理的长效蚊帐。

   C。血液样本。

   在第 0、2、3、7、14、21、28、35 和 42 天，如果出现严重疟疾的体征/症状，则在第 1 天，以及如果患者自发地返回发烧或症状恶化。 将在第 0、7、14、28 和 42 天测量血红蛋白状态。 在第 7 天收集滤纸血点或收集在微量采血管中的血液（<1 ml 血液）以评估药物水平，另外在第 0 天和第 7 天之后评估晚期临床失败情况下的寄生虫基因型;如果治疗失败，将在第 3 天后收集额外的滤纸样本，并用于测试寄生虫种类和多态性以区分再感染和复发，以及如下所述的耐药性分子标记。

   抢救治疗。

   随访期间出现复发感染或再感染的患者将接受奎宁治疗。 严重疟疾患者将根据肯尼亚国家指南（目前注射用奎宁或青蒿琥酯）转诊至医院进行住院治疗。

   伴随治疗。

   使用标准的诊所程序，诊所人员将根据需要对患者进行支持治疗：

   • 根据国家政策，温度> 37.5C 时将给予退烧药。

   • 根据国家儿童疾病综合管理 (IMCI) 指南，所有血红蛋白 <10 mg/dl 的儿童都将服用硫酸亚铁/叶酸

   • 将根据国家 IMCI 指南向所有儿童提供抗蠕虫药

   研究终点

   有效的研究终点包括治疗失败、完成随访期且治疗失败、失访、退出研究（自愿或非自愿以及违反方案）。 失访发生在尽管尽了一切合理努力，但未能在预定就诊后 3 天内找到未参加预定就诊的登记患者。

   处理意外或不良事件。

   A。识别、管理和报告不良事件。 现有数据表明，本研究中提出的药物组合是安全的。 蒿甲醚-苯芴醇的组合已被证明是安全和高效的。 DHA-哌喹的组合已被证明是安全的，具有轻微的不良事件，主要是胃肠道、头痛和轻度 QTc 延长。 大多数严重的过敏反应预计会在服药后一小时内出现。 如果他们的孩子出现皮疹（即荨麻疹）或呼吸困难提示严重过敏反应，我们将建议父母立即返回。

   b.紧急护理。 轻度不良反应将在病例报告表中注明；除了呕吐的情况外，研究人员不会采取进一步的行动。 对于呕吐，研究药物将根据方案重新给药。 如果发生严重呕吐，最初将给予 ORS（口服补液盐）。 如果不能耐受 ORS，患者将被转诊至医院接受治疗。 如果出现任何严重的不良反应（例如呼吸困难、抽搐、精神状态改变），受试者也将被转诊至医院进行管理。 出现严重疟疾、持续呕吐或严重副作用迹象的患者将被转诊至医院接受奎宁注射治疗和相关支持治疗。

   C。报告不良事件。 任何严重的、意外的和可能与研究相关的不良事件，以及涉及受试者或其他人风险的任何意外问题以及任何严重或持续不合规的情况都将报告给 KEMRI 和 CDC IRB，根据他们各自的事件报告政策。 致命结果将在 2 天内报告。 儿童死亡后将进行家访，以评估疾病的持续时间、疾病的体征和症状。

   实验室程序：聚合酶链反应 (PCR)

   为了区分复发（相同寄生虫株）和再感染（不同寄生虫株），将进行基于裂殖子表面蛋白 1 (msp1)、裂殖子表面蛋白 2 (msp2) 和富谷氨酸蛋白 (glurp) 的基因型分析通过 PCR 进行。 将进行嵌套突变特异性 PCR、焦磷酸测序或测序以分析耐药突变。 我们将通过评估恶性疟原虫 K-13 螺旋桨基因和其他潜在基因（包括 Pfcrt、Pfmdr1.10）的突变来研究青蒿素耐药性 我们计划评估这些突变在肯尼亚西部寄生虫种群中的存在，并在文献中出现新信息时描述任何潜在的新分子标记。

   数据分析

   数据将使用两种方法进行分析：生存分析，其中将儿童包括在分析中直到辍学前的最后一天，以及排除所有再感染的符合方案分析。

   最终分析将包括：

   - 对筛选患者的描述，以及研究排除原因的分布。

   • 对参与研究的患者的描述。
   • 使用生存分析，在第 28 天和第 42 天时，每个治疗组中 ETF、LCF、LPF 和 ACPR 的 PCR 校正和未校正比例具有 95% 置信区间。
   • 治疗组的副作用、严重疟疾、贫血和住院率
   • 耐药性分子标记的出现频率

   道德考量

   研究将按照协议、良好临床实践 (GCP) 指南和所有适用的监管要求进行。 将获得 KEMRI ERC 和 CDC IRB 的批准。