Studie terapeutické účinnosti AL a DP v západní Keni

Cíl a cíle

Cíl: Zhodnotit terapeutickou účinnost AL a DP u symptomatických, nekomplikovaných infekcí P. falciparum u dětí na základě parazitologických, klinických a hematologických parametrů.

Cíle

i. Pro měření klinické a parazitologické účinnosti AL a DP u pacientů ve věku 6-59 měsíců se symptomatickou, nekomplikovanou malárií P. falciparum,

1. Primární cíl účinnosti: PCR-korigovaná parazitémie do 42. dne, adekvátní klinická a parsitologická odpověď (ACPR)

2. Sekundární koncové body účinnosti:

   • Určete podíl dětí s časným selháním léčby (ETF) a pozdním selháním léčby (LTF) stanovením přítomnosti parazitémie ve dnech 3, 7, 14, 28, 35 a 42
   • Stanovit frekvenci existujících molekulárních markerů lékové rezistence a identifikovat nové molekulární markery
   • Vyhodnoťte hladiny koncentrace léku v den 7
   • Vyhodnoťte trvání pozitivity HRP2/pLDH RDT malárie po vhodné léčbě AL a DP

Design a metodologie Design: Randomizovaná otevřená klinická studie.

1. Studijní místo. Studie bude provedena v nemocnicích a/nebo klinikách v západní Keni. Tato oblast Keni má jednu z nejvyšších prevalencí malárie v Keni. Rozhodnutí o místě/místech pro každou studii bude určeno před zahájením každé studie a podle kritérií, která zahrnují: 1) dostatečný počet dětí ve věku < 5 let, které se v předchozím roce dostavily na místo se symptomatickou, nekomplikovanou malárií, 2) ≥20 dětí přicházejících na místo studie se symptomatickou laboratorně potvrzenou malárií za týden a 3) ochotou personálu účastnit se studie včetně klinických a laboratorních aspektů.
2. Studijní populace. Zájmovou populaci tvoří pacienti ve věku 6-59 měsíců, u kterých byla diagnostikována symptomatická, nekomplikovaná malárie P. falciparum, kteří byli konzultováni v místě studie a jejichž rodiče nebo opatrovníci dali povolení k zařazení do studie.
3. Zásah. Účastníci budou randomizováni tak, aby dostávali standardní režim založený na hmotnosti: (1) artemether-lumefantrin (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) nebo (2) dihydroartemisinin-piperachin (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Peking, Čína).

4. Souhlas a prověřování. Rodiče/opatrovníky pacientů přicházejících do ambulancí s klinickou diagnózou nekomplikované malárie osloví člen týmu s dotazem, zda by měli zájem o zapojení do výzkumné studie. Člen týmu vysvětlí účel a postupy studie, přezkoumá kritéria pro zařazení a vyloučení s rodičem/pečovatelem, a pokud je pacient způsobilý a pacient/pečovatel souhlasí, předá souhlas rodiči/pečovateli. opatrovník.

   Postupy pro zápis do studia:

   - Pacientovi bude přiděleno jedinečné identifikační číslo studie; to bude použito k identifikaci všech forem a vzorků krve od tohoto pacienta

   • Děti budou vyšetřovány klinickým personálem na známky horečnatého onemocnění jiného než malárie a známky závažného onemocnění/nebezpečí
   • Demografické a klinické údaje budou zadány do standardizovaného formuláře, včetně věku, pohlaví, axilární teploty, výšky a tělesné hmotnosti
   • Provede se vpich do prstu k přípravě hustého a tenkého krevního nátěru pro mikroskopii, malárii RDT, stanovení hemoglobinu pomocí HemoCue® a krev z filtračního papíru pro pozdější PCR testování; celkový objem odebrané krve bude <500 mikrolitrů.
   • Krevní nátěr: První hustý nátěr bude obarven 10% Giemsou a rychle vyhodnocen na přítomnost parazitémie malárie a odhad hustoty parazita.
5. Randomizace a zaslepení. Děti budou blokovány náhodně do jednoho z ramen studie. Alokace bude zaslepena pouze mikroskopům, kteří čtou krevní filmy.

Klinické postupy.

1. Po potvrzení přihlášky:

   1. Aby bylo možné snadno identifikovat pacienty v komunitě, pořídí se digitální fotografie dítěte i rodiče/zákonného zástupce, aby bylo možné při opakovaných návštěvách ověřit totožnost dítěte.
   2. Po randomizaci (den 0) bude každé dítě dostávat (první) denní dávku studovaného léku pod přímým pozorováním a bude monitorováno na zvracení po dobu 30 minut. Pokud dítě zvrací do 30 minut po podání úvodní dávky, bude dítě znovu léčeno stejnou dávkou léku a bude sledováno dalších 30 minut. Pokud zvracení pokračuje, dítě bude ze studie vyřazeno a bude mu podána záchranná medikace.
   3. Pokud dítě užívá AL, rodič dostane večerní dávku k podání doma. Pracovníci studie se pokusí potvrdit dodržování:

1. Dvakrát zavolat rodiče/opatrovníkovi, aby dítěti připomněl dávku dávky
2. Požádejte rodiče/opatrovníka, aby se vrátil s blistrem, aby si člen studie mohl představit počet zbývajících dávek
3. Dejte rodiči/opatrovníkovi náhradní dávku pro případ, že dítě dávku vyzvrací; požadovat, aby rodič/opatrovník vrátil dávku navíc 7. den, aby se zabránilo podání další dávky.

b. Následovat

1. Každé dítě se vrátí 1. a 2. den pro další dávky. Klinická přehodnocení budou prováděna ve dnech 1-3, 7 a poté každý týden až do dne 42 včetně.
2. Pacientům bude doporučeno, aby se vrátili v kterýkoli den nebo noc během období sledování, pokud se symptomy vrátí, a aby nečekali na plánované dny návštěv. Den před návštěvou zavoláme rodiči/opatrovníkovi dítěte, abychom jim připomněli, že mají přijít na kliniku. Pacienti, kteří se nedostaví na místo studie k následným návštěvám, budou do 24 hodin sledováni doma.

3. Rodičům bude uhrazena doprava podle pokynů KEMRI/CDC při každé návštěvě, aby se pokryly jejich cestovní náklady, a při zápisu bude rodičům každého zapsaného dítěte nabídnuta trvanlivá síťka na postel ošetřená insekticidy.

   C. Vzorky krve.

   Krevní filmy pro zjištění počtu parazitů budou získány a vyšetřeny ve dnech 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 a 42, v den 1 v případě příznaků/příznaků závažné malárie a v kterýkoli jiný den, pokud pacient se spontánně vrátí s horečkou nebo zhoršením příznaků. Stav hemoglobinu bude měřen ve dnech 0, 7, 14, 28 a 42. Krevní skvrna z filtračního papíru nebo krev odebraná do zkumavky s mikronádobkou (<1 ml krve) bude odebrána v den 7 pro posouzení hladin léčiva a navíc ve dnech 0 a po 7 dnech pro posouzení genotypů parazitů v podmínkách pozdních klinických selhání ; další vzorky filtračního papíru budou odebrány po 3. dni v případě selhání léčby a použity k testování na druhy parazitů a polymorfismus pro rozlišení mezi reinfekcí a recrudescencí a na molekulární markery lékové rezistence, jak je popsáno níže.

   Záchranná léčba.

   Pacienti s recidivující infekcí nebo reinfekcí během období sledování budou léčeni chininem. Pacienti s těžkou malárií budou odesláni do nemocnice k ústavní léčbě podle keňských národních směrnic (v současnosti parenterální chinin nebo artesunát).

   Souběžná léčba.

   Za použití standardních klinických postupů bude personál kliniky poskytovat pacientům podpůrnou léčbu podle potřeby:

   • Antipyretika budou podávána při teplotách > 37,5 C podle národních předpisů.

   • Síran železnatý/folát bude podáván všem dětem s hemoglobinem < 10 mg/dl podle národních směrnic Integrated Management of Childhood Illness (IMCI)

   • Antihelmintika budou podávána všem dětem v souladu s národními směrnicemi IMCI

   Koncové body studie

   Platné koncové body studie zahrnují selhání léčby, dokončení období sledování bez selhání léčby, ztrátu sledování, odstoupení ze studie (dobrovolné nebo nedobrovolné a porušení protokolu). Ztráta sledování nastává, když přes veškerou přiměřenou snahu nelze zapsaného pacienta, který se nedostaví na plánované návštěvy, najít do 3 dnů od jeho plánované návštěvy.

   Řešení neočekávaných nebo nežádoucích událostí.

   A. Identifikace, řízení a hlášení nežádoucích příhod. Stávající údaje naznačují, že kombinace léků navrhované v této studii jsou bezpečné. Kombinace artemether-lumefantrin se ukázala jako bezpečná a vysoce účinná. Kombinace DHA-piperaquin se ukázala jako bezpečná s mírnými nežádoucími účinky, především gastrointestinálními, bolestmi hlavy a mírným prodloužením QTc. Nejzávažnější alergické reakce by se měly projevit do hodiny po užití dávky. Poradíme rodičům, aby se okamžitě vrátili, pokud se u jejich dítěte objeví vyvýšená vyrážka (tj. kopřivka) nebo dýchací potíže svědčící pro závažnou alergickou reakci.

   b. Pohotovostní péče. Mírné nežádoucí účinky budou uvedeny ve formuláři kazuistiky; pracovníci studie nebudou podnikat žádné další kroky, kromě případu zvracení. U zvracení bude studijní medikace znovu podána podle protokolu. V případě výrazného zvracení bude zpočátku podán ORS (orální rehydratační roztok). Pokud není ORS tolerován, bude pacient odeslán do nemocnice k řízení. V případě jakékoli závažné nežádoucí reakce (např. potíže s dýcháním, křeče, změna duševního stavu) budou subjekty také odeslány k léčbě do nemocnice. Pacienti s příznaky těžké malárie, přetrvávajícím zvracením nebo závažnými vedlejšími účinky budou odesláni do nemocnice k parenterální léčbě chininem a příslušné podpůrné léčbě.

   C. Hlášení nežádoucích událostí. Jakákoli nepříznivá událost, která je závažná, neočekávaná a případně související s výzkumem, stejně jako jakékoli neočekávané problémy zahrnující rizika pro subjekty nebo jiné osoby a jakékoli výskyty závažného nebo přetrvávajícího nedodržování předpisů, budou podle IRB hlášeny KEMRI a CDC IRB. jejich příslušné zásady týkající se hlášení incidentů. Smrtelné následky budou hlášeny do 2 dnů. Po úmrtí dítěte bude provedena domácí návštěva, aby se posoudila doba trvání nemoci, známky a příznaky nemoci.

   Laboratorní postupy: Polymerázová řetězová reakce (PCR)

   Aby se odlišila rerudescence (stejný kmen parazita) od reinfekce (jiný kmen parazita), bude provedena genotypová analýza založená na merozoitovém povrchovém proteinu-1 (msp1), merozoovém povrchovém proteinu 2 (msp2) a proteinu bohatém na glutamát (glurp). provedené pomocí PCR. K analýze mutací rezistentních na léky bude provedena PCR specifická pro vnořené mutace, pyrosekvenování nebo sekvenování. Budeme zkoumat rezistenci k artemisininu vyhodnocením mutací v genu pro vrtuli P. falciparum K-13 a potenciálně dalších genů včetně Pfcrt, Pfmdr1.10 Plánujeme vyhodnotit přítomnost těchto mutací v populacích parazitů v západní Keni a charakterizovat případné nové molekulární markery, jakmile se objeví nové informace v literatuře.

   Analýza dat

   Data budou analyzována pomocí dvou metod: analýzy přežití, kdy jsou děti zahrnuty do analýzy až do posledního dne před vysazením, a analýzy podle protokolu s vyloučením všech reinfekcí.

   Závěrečná analýza bude obsahovat:

   - Popis vyšetřovaných pacientů a rozdělení důvodů pro vyloučení ze studie.

   • Popis pacientů zahrnutých do studie.
   • PCR korigovaný a nekorigovaný podíl ETF, LCF, LPF a ACPR v každém léčebném rameni v den 28 a den 42 s 95% intervaly spolehlivosti pomocí analýzy přežití.
   • Frekvence nežádoucích účinků, těžká malárie, anémie a hospitalizace podle léčebné větve
   • Frekvence molekulárních markerů lékové rezistence

   Etické úvahy

   Výzkum bude veden v souladu s protokolem, pokyny správné klinické praxe (GCP) a všemi platnými regulačními požadavky. Schválení budou získána od KEMRI ERC a CDC IRB.