Étude de l'efficacité thérapeutique de l'AL et du DP dans l'ouest du Kenya

But et objectifs

Objectif : Évaluer l'efficacité thérapeutique de l'AL et du DP pour les infections à P. falciparum symptomatiques et non compliquées chez les enfants sur la base de paramètres parasitologiques, cliniques et hématologiques.

Objectifs

je. Mesurer l'efficacité clinique et parasitologique de AL et DP chez les patients âgés de 6 à 59 mois atteints de paludisme à P. falciparum symptomatique et non compliqué,

1. Critère principal de jugement : parasitémie corrigée par PCR au jour 42, la réponse clinique et parasitologique adéquate (ACPR)

2. Critères secondaires d'efficacité :

   • Déterminer la proportion d'enfants présentant un échec thérapeutique précoce (ETF) et un échec thérapeutique tardif (LTF) en déterminant la présence de parasitémie aux jours 3, 7, 14, 28, 35 et 42
   • Déterminer la fréquence des marqueurs moléculaires existants pour la résistance aux médicaments et identifier de nouveaux marqueurs moléculaires
   • Évaluer les niveaux de concentration de médicament au jour 7
   • Évaluer la durée de la positivité du TDR HRP2/pLDH du paludisme après un traitement approprié avec AL et DP

Conception et méthodologie Conception : essai clinique randomisé ouvert.

1. Site d'étude. L'étude sera menée dans des hôpitaux et/ou des cliniques de l'ouest du Kenya. Cette région du Kenya a l'une des plus fortes prévalences de paludisme au Kenya. La décision du/des site(s) pour chaque étude sera déterminée avant le début de chaque étude et selon des critères comprenant : 1) un nombre suffisant d'enfants de moins de 5 ans se présentant sur le site avec un paludisme symptomatique et non compliqué au cours de l'année précédente, 2) ≥ 20 enfants se présentant au site d'étude avec un paludisme symptomatique confirmé en laboratoire par semaine, et 3) la volonté du personnel de participer à l'essai, y compris les aspects cliniques et de laboratoire.
2. Population étudiée. La population d'intérêt est constituée de patients âgés de 6 à 59 mois diagnostiqués avec un paludisme à P. falciparum symptomatique et non compliqué consultant sur le site de l'étude, et dont les parents ou tuteurs autorisent l'inclusion dans l'étude.
3. Intervention. Les participants seront randomisés pour recevoir un régime standard basé sur le poids de : (1) artéméther-luméfantrine (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, États-Unis) ou (2) dihydroartémisinine-pipéraquine (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Pékin, Chine).

4. Consentement et dépistage. Les parents/tuteurs des patients se présentant aux cliniques externes avec un diagnostic clinique de paludisme non compliqué seront approchés par un membre de l'équipe et leur demanderont s'ils seraient intéressés à participer à l'étude de recherche. Le membre de l'équipe expliquera le but et les procédures de l'étude, examinera les critères d'inclusion et d'exclusion avec le parent/soignant, et si le patient est éligible, et que le patient/soignant est d'accord, administrera alors le consentement au parent/soignant. Gardien.

   Modalités d'inscription aux études :

   - Le patient se verra attribuer un numéro d'identification d'étude unique ; cela sera utilisé pour identifier tous les formulaires et les échantillons de sang de ce patient

   • Les enfants seront évalués par le personnel clinique pour détecter des signes de maladie fébrile autres que le paludisme et des signes de maladie grave/signes de danger
   • Les données démographiques et cliniques seront saisies dans un formulaire standardisé, y compris l'âge, le sexe, la température axillaire, la taille et le poids corporel
   • Une piqûre au doigt sera effectuée pour préparer un frottis sanguin épais et mince pour la microscopie, le TDR du paludisme, la détermination de l'hémoglobine par HemoCue® et un sang sur papier filtre pour les tests PCR ultérieurs ; le volume sanguin total prélevé sera <500 microlitres.
   • Frottis sanguin : Le premier frottis épais sera coloré au Giemsa 10% et rapidement évalué pour la présence de parasitémie palustre et une estimation de la densité parasitaire.
5. Randomisation et aveuglement. Les enfants seront randomisés en bloc dans l'un des bras de l'étude. L'attribution sera faite en aveugle uniquement aux microscopistes lisant les frottis sanguins.

Procédures cliniques.

1. Après confirmation de l'inscription :

   1. Afin d'identifier facilement les patients dans la communauté, une photographie numérique de l'enfant et du parent/tuteur sera prise pour vérifier l'identité de l'enfant lors de visites répétées
   2. Après la randomisation (jour 0), chaque enfant recevra la (première) dose quotidienne du médicament à l'étude sous observation directe et sera surveillé pour les vomissements pendant 30 minutes. Si un enfant vomit dans les 30 minutes suivant la réception de sa dose initiale, l'enfant sera retraité avec la même dose de médicament et observé pendant 30 minutes supplémentaires. Si les vomissements persistent, l'enfant sera retiré de l'étude et recevra un médicament de secours.
   3. Si l'enfant prend AL, le parent recevra la dose du soir à administrer à la maison. Le personnel de l'étude tentera de confirmer l'adhésion en :

1. Appeler le parent/tuteur deux fois pour rappeler de doser l'enfant
2. Demander au parent/tuteur de revenir avec la plaquette alvéolée afin qu'un membre de l'étude puisse visualiser le nombre de doses restantes
3. Donner au parent/tuteur une dose de réserve au cas où l'enfant vomit la dose ; demander que le parent/tuteur rende la dose supplémentaire au jour 7 pour empêcher l'administration de la dose supplémentaire.

b. Suivi

1. Chaque enfant reviendra les jours 1 et 2 pour les doses suivantes. Des réévaluations cliniques seront effectuées les jours 1 à 3, 7, puis hebdomadaire jusqu'au jour 42 inclus.
2. Il sera conseillé aux patients de revenir n'importe quel jour ou nuit pendant la période de suivi si les symptômes réapparaissent et de ne pas attendre les jours de visite prévus. Nous appellerons le parent/tuteur de l'enfant la veille d'une visite pour lui rappeler de venir à la clinique. Les patients qui ne se présentent pas sur le site de l'étude pour les visites de suivi seront suivis à domicile dans les 24 heures.

3. Les parents seront remboursés pour le transport conformément aux directives du KEMRI/CDC pour chaque visite afin de couvrir leurs frais de voyage, et une moustiquaire imprégnée d'insecticide longue durée sera offerte au parent de chaque enfant inscrit au moment de l'inscription.

   c. Échantillons de sang.

   Des frottis sanguins pour la numération parasitaire seront obtenus et examinés les jours 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 et 42, le jour 1 en cas de signes/symptômes de paludisme grave, et tout autre jour si le patient revient spontanément avec de la fièvre ou une aggravation des symptômes. Le statut de l'hémoglobine sera mesuré aux jours 0, 7, 14, 28 et 42. Une tache de sang en papier filtre ou du sang prélevé dans un tube microtainer (<1 ml de sang) sera prélevé au jour 7 pour évaluer les niveaux de médicament, et en plus au jour 0 et après le jour 7 pour évaluer les génotypes parasitaires dans le cadre d'échecs cliniques tardifs ; des échantillons de papier filtre supplémentaires seront prélevés après le jour 3 en cas d'échec du traitement et utilisés pour tester les espèces de parasites et le polymorphisme afin de faire la distinction entre la réinfection et la recrudescence et pour les marqueurs moléculaires de la résistance aux médicaments, comme décrit ci-dessous.

   Traitement de sauvetage.

   Les patients présentant une infection recrudescente ou une réinfection au cours de la période de suivi seront traités avec de la quinine. Les patients atteints de paludisme grave seront référés à l'hôpital pour un traitement hospitalier conformément aux directives nationales du Kenya (actuellement quinine parentérale ou artésunate).

   Traitement concomitant.

   En utilisant les procédures cliniques standard, le personnel de la clinique administrera un traitement de soutien aux patients si nécessaire :

   • Des antipyrétiques seront administrés pour des températures > 37,5 °C conformément à la politique nationale.

   • Le sulfate/folate ferreux sera administré à tous les enfants dont le taux d'hémoglobine est inférieur à 10 mg/dl conformément aux directives nationales sur la prise en charge intégrée des maladies infantiles (PCIME)

   • Des anti-helminthiques seront administrés à tous les enfants conformément aux directives nationales de la PCIME

   Critères d'évaluation de l'étude

   Les critères d'évaluation valides de l'étude comprennent l'échec du traitement, l'achèvement de la période de suivi sans échec du traitement, la perte de suivi, le retrait de l'étude (volontaire ou involontaire et la violation du protocole). Il y a perte de suivi lorsque, malgré tous les efforts raisonnables, un patient inscrit qui ne se présente pas aux visites prévues ne peut être retrouvé dans les 3 jours suivant sa visite prévue.

   Traitement des événements inattendus ou indésirables.

   un. Identifier, gérer et signaler les événements indésirables. Les données existantes suggèrent que les combinaisons de médicaments proposées dans cette étude sont sûres. L'association artéméther-luméfantrine s'est révélée sûre et très efficace. L'association DHA-pipéraquine s'est avérée sûre, avec des effets indésirables légers, principalement gastro-intestinaux, des maux de tête et un léger allongement de l'intervalle QTc. La plupart des réactions allergiques graves devraient se manifester dans l'heure suivant la prise de la dose. Nous conseillerons aux parents de revenir immédiatement si leur enfant développe une éruption cutanée (c'est-à-dire une urticaire) ou des difficultés respiratoires suggérant une réaction allergique grave.

   b. Soin d'urgence. Les effets indésirables légers seront notés dans le formulaire de rapport de cas ; aucune autre mesure ne sera prise par le personnel de l'étude, sauf en cas de vomissements. Pour les vomissements, le médicament à l'étude sera ré-administré conformément au protocole. En cas de vomissements importants, une SRO (solution de réhydratation orale) sera administrée dans un premier temps. Si le SRO n'est pas toléré, le patient sera référé à l'hôpital pour prise en charge. En cas de réaction indésirable grave (par exemple, difficulté à respirer, convulsions, changement de l'état mental), les sujets seront également référés à l'hôpital pour prise en charge. Les patients présentant des signes de paludisme grave, des vomissements persistants ou des effets secondaires graves seront référés à l'hôpital pour recevoir un traitement parentéral avec de la quinine et des traitements de soutien pertinents.

   c. Signalement des événements indésirables. Tout événement indésirable grave, inattendu et éventuellement lié à la recherche, ainsi que tout problème imprévu impliquant des risques pour les sujets ou d'autres personnes et tout cas de non-conformité grave ou continue sera signalé au KEMRI et au CDC IRB, selon leurs politiques respectives sur le signalement des incidents. Les issues fatales seront signalées dans les 2 jours. Une visite à domicile sera effectuée après le décès d'un enfant afin d'évaluer la durée de la maladie, les signes et les symptômes de la maladie.

   Procédures de laboratoire : Réaction en chaîne par polymérase (PCR)

   Afin de différencier une recrudescence (même souche parasitaire) d'une réinfection (souche parasitaire différente), une analyse génotypique basée sur la protéine de surface du mérozoïte-1 (msp1), la protéine de surface du mérozoïte 2 (msp2) et la protéine riche en glutamate (glurp) sera réalisée par PCR. Une PCR, un pyroséquençage ou un séquençage spécifiques à une mutation nichée seront effectués pour analyser les mutations résistantes aux médicaments. Nous étudierons la résistance à l'artémisinine en évaluant les mutations du gène de l'hélice de P. falciparum K-13, et potentiellement d'autres gènes, notamment Pfcrt, Pfmdr1.10 Nous prévoyons d'évaluer la présence de ces mutations dans les populations de parasites de l'ouest du Kenya et de caractériser tout nouveau marqueur moléculaire potentiel à mesure que de nouvelles informations apparaîtront dans la littérature.

   L'analyse des données

   Les données seront analysées selon deux méthodes : une analyse de survie où les enfants sont inclus dans l'analyse jusqu'au dernier jour avant l'abandon et une analyse par protocole excluant toutes les réinfections.

   L'analyse finale comprendra :

   - Une description des patients dépistés, et la répartition des motifs d'exclusion de l'étude.

   • Une description des patients inclus dans l'étude.
   • La proportion corrigée et non corrigée par PCR d'ETF, LCF, LPF et ACPR dans chaque bras de traitement au jour 28 et au jour 42 avec des intervalles de confiance à 95 % en utilisant l'analyse de survie.
   • Fréquence des effets secondaires, du paludisme grave, de l'anémie et des hospitalisations par groupe de traitement
   • La fréquence des marqueurs moléculaires de la résistance aux médicaments

   Considérations éthiques

   La recherche sera menée conformément au protocole, aux lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) et à toutes les exigences réglementaires applicables. Les approbations seront obtenues auprès de KEMRI ERC et CDC IRB.