Az AL és a DP terápiás hatékonysági vizsgálata Nyugat-Kenyában

Célok és célkitűzések

Cél: Az AL és DP terápiás hatékonyságának felmérése a tünetekkel járó, szövődménymentes P. falciparum fertőzések esetén gyermekek körében parazitológiai, klinikai és hematológiai paraméterek alapján.

Célok

én. Az AL és DP klinikai és parazitológiai hatékonyságának mérése 6-59 hónapos, tüneti, szövődménymentes P. falciparum maláriában szenvedő betegek körében,

1. Elsődleges hatékonysági végpont: PCR-re korrigált parazitémia a 42. napon, a megfelelő klinikai és parzitológiai válasz (ACPR)

2. Másodlagos hatékonysági végpontok:

   • Határozza meg a korai kezelési kudarcot (ETF) és a késői kezelési kudarcot (LTF) szenvedő gyermekek arányát a parazitémia jelenlétének meghatározásával a 3., 7., 14., 28., 35. és 42. napon.
   • Meglévő gyógyszerrezisztencia molekuláris markerek gyakoriságának meghatározása és új molekuláris markerek azonosítása
   • Értékelje a gyógyszerkoncentráció szintjét a 7. napon
   • A malária HRP2/pLDH RDT pozitivitás időtartamának értékelése megfelelő AL és DP kezelés után

Tervezés és módszertan Tervezés: Randomizált, nyílt klinikai vizsgálat.

1. Tanulmányi helyszín. A vizsgálatot Nyugat-Kenya kórházain és/vagy klinikáin végzik majd. Ebben a kenyai régióban a legmagasabb a malária előfordulása Kenyában. Az egyes vizsgálatokra vonatkozó helyszín(ek) döntését az egyes vizsgálatok megkezdése előtt kell meghatározni, és olyan kritériumok alapján kell meghatározni, mint: 1) elegendő számú 5 év alatti gyermek, aki az előző évben tüneti, szövődménymentes maláriával jelentkezett a helyszínen, 2) hetente ≥20 gyermek jelentkezik a vizsgálati helyszínre szimptómás laboratóriumilag igazolt maláriával, és 3) a személyzet hajlandósága részt venni a vizsgálatban, beleértve a klinikai és laboratóriumi szempontokat is.
2. Vizsgálati populáció. Az érdeklődésre számot tartó 6-59 hónapos betegek, akiknél tüneti, szövődménymentes P. falciparum maláriát diagnosztizáltak a vizsgálat helyszínén, és akiknek szülei vagy gondviselői engedélyt adnak a vizsgálatba való bevonásra.
3. Közbelépés. A résztvevőket véletlenszerűen besorolják, hogy megkapják a standard súlyalapú kezelési rendet: (1) artemether-lumefantrin (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) vagy (2) dihidroartemisinin-piperakin (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals). Peking, Kína).

4. Hozzájárulás és átvilágítás. A járóbeteg-klinikán szövődménymentes malária diagnózisával jelentkező betegek szüleit/gondviselőit a csapat egyik tagja megkeresi, és megkérdezi, hogy szeretnének-e csatlakozni a kutatáshoz. A csoport tagja elmagyarázza a vizsgálat célját és eljárásait, a szülővel/gondozóval áttekinti a felvételi és kizárási kritériumokat, és ha a beteg alkalmas, és a beteg/gondozó beleegyezik, akkor kiadja a hozzájárulást a szülőnek/gondozónak. gyám.

   A tanulmányi jelentkezés menete:

   - A páciens egyedi vizsgálati azonosító számot kap; ez a pácienstől származó összes forma és vérminta azonosítására szolgál

   • A gyermekeket a klinikai személyzet értékeli a malárián kívüli lázas betegségre, valamint a súlyos betegségre/veszélyre utaló jelekre keresve.
   • A demográfiai és klinikai adatokat szabványos formában kell megadni, beleértve az életkort, nemet, hónalj hőmérsékletét, magasságát és testsúlyát.
   • Ujjszúrással készítenek vastag és vékony vérkenetet mikroszkópos vizsgálathoz, malária RDT-t, hemoglobin-meghatározást HemoCue®-val, valamint szűrőpapíros vért a későbbi PCR-vizsgálathoz; az összegyűjtött vérmennyiség <500 mikroliter lesz.
   • Vérkenet: Az első vastag kenetet 10%-os Giemsával megfestik, és gyorsan kiértékelik a maláriaparazitémia jelenlétét, valamint megbecsülik a parazita sűrűségét.
5. Randomizálás és vakítás. A gyermekeket véletlenszerűen blokkolják az egyik vizsgálati karba. A kiosztást csak a vérfilmeket olvasó mikroszkóposok látják el.

Klinikai eljárások.

1. A jelentkezés megerősítése után:

   1. A közösségben élő betegek egyszerű azonosítása érdekében digitális fényképet készítenek a gyermekről és a szülőről/gondviselőről is, hogy ellenőrizzék a gyermek személyazonosságát az ismételt látogatások alkalmával.
   2. A véletlen besorolást követően (0. nap) minden gyermek megkapja az (első) napi dózist a vizsgálati gyógyszerből, közvetlen megfigyelés mellett, és 30 percig figyelik a hányást. Ha a gyermek a kezdeti adag beadását követő 30 percen belül hány, a gyermeket ugyanazzal a gyógyszeradaggal ismételjük meg, és további 30 percig megfigyeljük. Ha a hányás folytatódik, a gyermeket kivonják a vizsgálatból, és mentőgyógyszert kapnak.
   3. Ha a gyermek AL-t szed, a szülő megkapja az esti adagot, amelyet otthon kell beadni. A vizsgálatot végző személyzet a következőképpen próbálja megerősíteni a betartást:

1. Kétszer hívja fel a szülőt/gondviselőt, hogy emlékeztesse a gyermek adagolására
2. Kérje meg a szülőt/gondviselőt, hogy térjen vissza a buborékfóliával, hogy a vizsgálatban részt vevő tagok láthassák a fennmaradó adagok számát
3. Adjon tartalék adagot a szülőnek/gondviselőnek arra az esetre, ha a gyermek kihányja az adagot; kérje meg a szülőt/gondviselőt, hogy a 7. napon adja vissza az extra adagot, hogy megakadályozza a többlet adag beadását.

b. Nyomon követés

1. Minden gyermek az 1. és 2. napon visszatér a következő adagokért. A klinikai újraértékelést az 1-3., 7. napon, majd hetente a 42. napot is beleértve.
2. A betegeknek azt tanácsolják, hogy a tünetek visszatérése esetén a követési időszak bármely napján vagy éjszaka térjenek vissza, és ne várják meg a tervezett látogatási napokat. A látogatást megelőző napon felhívjuk a gyermek szülőjét/gondviselőjét, hogy emlékeztesse őket a rendelőbe való érkezésre. Azokat a betegeket, akik nem jelennek meg a vizsgálat helyszínén utóellenőrzés céljából, 24 órán belül otthon követik.

3. A szülők utazási költségeik fedezésére a KEMRI/CDC irányelvei szerint minden látogatás alkalmával visszatérítést kapnak a szállításért, és a beiratkozáskor minden beíratott gyermek szülőjének tartós rovarirtó szerrel kezelt ágyhálót ajánlunk fel.

   c. Vérminták.

   A parazitaszám meghatározására szolgáló vérfilmeket a 0., 2., 3., 7., 14., 21., 28., 35. és 42. napon, súlyos malária jele/tünetei esetén az 1. napon, illetve bármely más napon, ha a beteg spontán visszatér lázzal vagy súlyosbodó tünetekkel. A hemoglobin állapotot a 0., 7., 14., 28. és 42. napon mérik. A 7. napon egy szűrőpapíros vérfoltot vagy egy microtainer csőben gyűjtött vért (<1 ml vér) gyűjtenek a gyógyszerszintek felmérésére, valamint a 0. napon és a 7. napon a parazita genotípusok felmérésére a késői klinikai kudarcok hátterében. ; A kezelés sikertelensége esetén a 3. nap után további szűrőpapírmintákat veszünk, és a parazitafajták és a polimorfizmus tesztelésére használjuk fel, hogy megkülönböztessük az újrafertőződést és a kiújulást, valamint a gyógyszerrezisztencia molekuláris markereit az alábbiakban leírtak szerint.

   Mentőkezelés.

   Azokat a betegeket, akiknél a visszaeső fertőzés vagy a visszafertőződés a követési időszak során jelentkezik, kininnel kezelik. A súlyos maláriában szenvedő betegeket a kenyai nemzeti irányelvek szerint (jelenleg parenterális kinin vagy artesunát) kórházba utalják fekvőbeteg kezelésre.

   Egyidejű kezelés.

   A szokásos klinikai eljárások alkalmazásával a klinika személyzete szükség szerint támogató kezelést ad a betegeknek:

   • 37,5 C feletti hőmérséklet esetén lázcsillapítót adunk a nemzeti szabályzatnak megfelelően.

   • A nemzeti integrált gyermekkori betegségek kezelésének (IMCI) irányelveinek megfelelően vas-szulfátot/folátot kap minden olyan gyermek, akinek hemoglobinszintje <10 mg/dl

   • Az IMCI nemzeti irányelveinek megfelelően minden gyermeknek féregellenes szereket kell adni

   Végpontok tanulmányozása

   Az érvényes vizsgálati végpontok közé tartozik a kezelés sikertelensége, a követési időszak befejezése a kezelés sikertelensége nélkül, az utánkövetés elvesztése, a vizsgálatból való kivonás (akaratlagos vagy akaratlan, és a protokoll megszegése). Az utánkövetés hiánya akkor következik be, ha minden ésszerű erőfeszítés ellenére nem találják meg a tervezett látogatást követő 3 napon belül a beíratott beteget, aki nem jelenik meg a tervezett viziteken.

   Váratlan vagy nemkívánatos események kezelése.

   a. A nemkívánatos események azonosítása, kezelése és jelentése. A meglévő adatok arra utalnak, hogy az ebben a vizsgálatban javasolt gyógyszerkombinációk biztonságosak. Az artemether-lumefantrin kombináció biztonságosnak és rendkívül hatékonynak bizonyult. A DHA-piperakin kombináció biztonságosnak bizonyult, enyhe mellékhatásokkal, elsősorban gyomor-bélrendszeri problémákkal, fejfájással és enyhe QTc-megnyúlással. A legtöbb súlyos allergiás reakció várhatóan az adag bevételét követő egy órán belül jelentkezik. Javasoljuk a szülőknek, hogy azonnal térjenek vissza, ha gyermeküknél súlyos allergiás reakcióra utaló kiütések (azaz csalánkiütés) vagy légzési nehézségek jelentkeznek.

   b. Sürgősségi ellátás. Az enyhe mellékhatásokat az esetjelentés űrlapján kell feltüntetni; a vizsgálati személyzet nem tesz további lépéseket, kivéve hányás esetét. Hányás esetén a vizsgálati gyógyszert a protokollnak megfelelően újra beadják. Jelentős hányás esetén először orális rehidratáló oldatot (ORS) kell alkalmazni. Ha az ORS nem tolerálható, a beteget a kórházba utalják kezelésre. Bármilyen súlyos mellékhatás (pl. légzési nehézség, görcsök, mentális állapot megváltozása) esetén az alanyokat szintén kórházba utalják kezelésre. Azokat a betegeket, akiknél súlyos malária jelei, tartós hányás vagy súlyos mellékhatások jelentkeznek, a kórházba utalják, hogy parenterális kinin-terápiát és megfelelő támogató kezelést kapjanak.

   c. Nemkívánatos események jelentése. Minden súlyos, váratlan és esetleg a kutatáshoz kapcsolódó nemkívánatos eseményt, valamint az alanyokat vagy másokat veszélyeztető, előre nem látható problémákat, valamint a súlyos vagy folyamatos meg nem felelés előfordulását jelenteni kell a KEMRI-nek és a CDC IRB-nek. az incidensek jelentésére vonatkozó irányelveiket. A végzetes kimeneteleket 2 napon belül jelentik. A gyermek halálát követően otthoni látogatásra kerül sor a betegség időtartamának, a betegség jeleinek és tüneteinek felmérésére.

   Laboratóriumi eljárások: polimeráz láncreakció (PCR)

   A recrudescence (ugyanaz a parazita törzs) és az újrafertőzés (különböző parazita törzs) megkülönböztetése érdekében a merozoit felszíni fehérje-1-en (msp1), a merozoit felszíni fehérjéjén 2 (msp2) és a glutamátban gazdag fehérjén (glurp) alapuló genotípus-analízist végeznek. PCR-rel végezzük. A gyógyszerrezisztens mutációk elemzéséhez beágyazott mutáció-specifikus PCR-t, piroszekvenálást vagy szekvenálást kell végezni. Vizsgálni fogjuk az artemisinin rezisztenciát a P. falciparum K-13 propeller gén mutációinak és potenciálisan más gének, köztük a Pfcrt, Pfmdr1.10 mutációinak értékelésével. Azt tervezzük, hogy felmérjük ezen mutációk jelenlétét a nyugat-kenyai parazitapopulációkban, és jellemezzük az esetleges új molekuláris markereket, amint új információk jelennek meg az irodalomban.

   Adatelemzés

   Az adatokat két módszerrel elemezzük: túlélési elemzéssel, ahol a gyerekeket a lemorzsolódás előtti utolsó napig vonják be az elemzésbe, és egy protokollonkénti elemzést, amely kizárja az összes újrafertőződést.

   A végső elemzés a következőket tartalmazza:

   - A szűrt betegek leírása, a vizsgálatból való kizárás okainak megoszlása.

   • A vizsgálatba bevont betegek leírása.
   • A PCR korrigált és nem korrigált ETF, LCF, LPF és ACPR aránya minden kezelési karban a 28. és a 42. napon 95%-os konfidencia intervallumokkal, túlélési elemzés segítségével.
   • Mellékhatások, súlyos malária, vérszegénység és kórházi kezelések gyakorisága kezelőkar szerint
   • A gyógyszerrezisztencia molekuláris markereinek gyakorisága

   Etikai megfontolások

   A kutatást a protokoll, a helyes klinikai gyakorlat (GCP) irányelveinek és az összes vonatkozó szabályozási követelménynek megfelelően végzik. A jóváhagyásokat a KEMRI ERC és a CDC IRB fogja beszerezni.