Badanie skuteczności terapeutycznej AL i DP w zachodniej Kenii

Cel i cele

Cel: Ocena skuteczności terapeutycznej AL i DP w objawowych, niepowikłanych zakażeniach P. falciparum u dzieci na podstawie parametrów parazytologicznych, klinicznych i hematologicznych.

Cele

I. Pomiar skuteczności klinicznej i parazytologicznej AL i DP wśród pacjentów w wieku 6-59 miesięcy z objawową, niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum,

1. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: parazytemia skorygowana metodą PCR do 42. dnia, odpowiednia odpowiedź kliniczna i parzytologiczna (ACPR)

2. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:

   • Określ odsetek dzieci z wczesnym niepowodzeniem leczenia (ETF) i późnym niepowodzeniem leczenia (LTF), określając obecność parazytemii w dniach 3, 7, 14, 28, 35 i 42
   • Określenie częstotliwości występowania istniejących markerów molekularnych lekooporności i zidentyfikowanie nowych markerów molekularnych
   • Ocenić poziomy stężenia leku w dniu 7
   • Ocenić czas trwania malarii HRP2/pLDH RDT dodatni po odpowiednim leczeniu AL i DP

Projekt i metodologia Projekt: Randomizowane, otwarte badanie kliniczne.

1. miejsce do nauki. Badanie zostanie przeprowadzone w szpitalach i/lub klinikach w zachodniej Kenii. Ten region Kenii ma jedne z najwyższych wskaźników rozpowszechnienia malarii w Kenii. Decyzja o miejscu (miejscach) dla każdego badania zostanie podjęta przed rozpoczęciem każdego badania i na podstawie kryteriów obejmujących: 1) wystarczającą liczbę dzieci w wieku <5 lat zgłaszających się do ośrodka z objawową, niepowikłaną malarią w poprzednim roku, 2) co tydzień ≥20 dzieci zgłaszających się do ośrodka badawczego z objawami malarii potwierdzonej laboratoryjnie oraz 3) gotowość personelu do udziału w badaniu, w tym aspektów klinicznych i laboratoryjnych.
2. Badana populacja. Populacja badana składa się z pacjentów w wieku od 6 do 59 miesięcy, u których zdiagnozowano objawową, niepowikłaną malarię wywołaną przez P. falciparum, którzy konsultowali się w ośrodku badawczym i których rodzice lub opiekunowie wyrazili zgodę na włączenie do badania.
3. Interwencja. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania standardowego schematu opartego na wadze: (1) artemeter-lumefantryna (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, USA) lub (2) dihydroartemisinin-piperachina (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Pekin, Chiny).

4. Wyrażanie zgody i sprawdzanie. Do rodziców/opiekunów pacjentów zgłaszających się do przychodni z kliniczną diagnozą niepowikłanej malarii podejdzie członek zespołu i zapyta, czy byliby zainteresowani udziałem w badaniu. Członek zespołu wyjaśni cel i procedury badania, przejrzy kryteria włączenia i wykluczenia z rodzicem/opiekunem, a jeśli pacjent kwalifikuje się, a pacjent/opiekun wyrazi zgodę, udzieli zgody rodzicowi/opiekunowi opiekun.

   Procedury rekrutacji na studia:

   - Pacjentowi zostanie nadany unikalny numer identyfikacyjny badania; zostanie to wykorzystane do identyfikacji wszystkich formularzy i próbek krwi tego pacjenta

   • Dzieci będą oceniane przez personel kliniczny pod kątem objawów choroby przebiegającej z gorączką, innej niż malaria, oraz objawów poważnej choroby/objawów zagrożenia
   • Dane demograficzne i kliniczne zostaną wprowadzone do standardowego formularza, w tym wiek, płeć, temperatura pachowa, wzrost i masa ciała
   • Zostanie wykonane nakłucie palca w celu przygotowania grubego i cienkiego rozmazu krwi do mikroskopii, RDT malarii, oznaczania hemoglobiny za pomocą HemoCue® oraz krwi z bibuły filtracyjnej do późniejszych testów PCR; całkowita objętość zebranej krwi wyniesie <500 mikrolitrów.
   • Rozmaz krwi: Pierwszy gruby rozmaz zostanie zabarwiony 10% roztworem Giemsy i szybko oceniony pod kątem obecności parazytemii malarii oraz oszacowania gęstości pasożyta.
5. Randomizacja i zaślepienie. Dzieci zostaną losowo przydzielone blokowo do jednej z grup badania. Alokacja będzie zaślepiona tylko dla mikroskopistów czytających rozmazy krwi.

Procedury kliniczne.

1. Po potwierdzeniu rejestracji:

   1. W celu łatwej identyfikacji pacjentów w środowisku zostanie wykonane zdjęcie cyfrowe zarówno dziecka, jak i rodzica/opiekuna w celu weryfikacji tożsamości dziecka podczas kolejnych wizyt
   2. Po randomizacji (dzień 0) każde dziecko otrzyma (pierwszą) dzienną dawkę badanego leku pod bezpośrednią obserwacją i będzie monitorowane pod kątem wymiotów przez 30 minut. Jeśli dziecko zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki początkowej, dziecko zostanie ponownie objęte tą samą dawką leku i obserwowane przez dodatkowe 30 minut. Jeśli wymioty będą się utrzymywać, dziecko zostanie wycofane z badania i otrzyma lek ratunkowy.
   3. Jeśli dziecko przyjmuje AL, rodzic otrzyma dawkę wieczorną do podania w domu. Personel badawczy będzie próbował potwierdzić przestrzeganie przez:

1. Dwukrotne wezwanie rodzica/opiekuna w celu przypomnienia o podaniu dziecku dawki
2. Poproś rodzica/opiekuna o powrót z blistrem, aby uczestnik badania mógł sobie wyobrazić liczbę pozostałych dawek
3. Podać rodzicowi/opiekunowi dawkę rezerwową na wypadek wymiotów dawki; poprosić rodzica/opiekuna o zwrot dodatkowej dawki w 7. dniu, aby zapobiec podaniu dodatkowej dawki.

B. Podejmować właściwe kroki

1. Każde dziecko wróci w dniach 1 i 2 po kolejne dawki. Ponowna ocena kliniczna zostanie przeprowadzona w dniach 1-3, 7, a następnie co tydzień do dnia 42 włącznie.
2. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby zgłosić się ponownie w dowolnym dniu lub nocy podczas okresu obserwacji, jeśli objawy powrócą, i nie czekać na zaplanowane dni wizyty. Dzień przed wizytą zadzwonimy do rodzica/opiekuna dziecka z przypomnieniem o przybyciu do poradni. Pacjenci, którzy nie zgłoszą się do ośrodka badawczego na wizyty kontrolne, będą obserwowani w domu w ciągu 24 godzin.

3. Rodzice otrzymają zwrot kosztów transportu zgodnie z wytycznymi KEMRI/CDC za każdą wizytę w celu pokrycia kosztów podróży, a rodzicowi każdego zapisanego dziecka zostanie zaoferowana długotrwała moskitiera na łóżko nasączona środkiem owadobójczym w momencie rejestracji.

   C. Próbki krwi.

   Rozmazy krwi na obecność pasożytów zostaną pobrane i zbadane w dniach 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 i 42, w dniu 1 w przypadku wystąpienia oznak/objawów ciężkiej malarii oraz w każdym innym dniu, jeśli pacjent samoistnie powraca z gorączką lub nasileniem objawów. Stan hemoglobiny zostanie zmierzony w dniach 0, 7, 14, 28 i 42. Plamka krwi z bibuły filtracyjnej lub krew pobrana do probówki microtainer (<1 ml krwi) zostanie pobrana w dniu 7 w celu oceny poziomu leków oraz dodatkowo w dniach 0 i po dniu 7 w celu oceny genotypów pasożytów w przypadku późnych niepowodzeń klinicznych ; dodatkowe próbki bibuły filtracyjnej zostaną pobrane po 3 dniach w przypadku niepowodzenia leczenia i wykorzystane do badania gatunków pasożytów i polimorfizmu w celu odróżnienia reinfekcji od ponownego zakażenia oraz molekularnych markerów lekooporności, jak opisano poniżej.

   Leczenie ratunkowe.

   Pacjenci z nawracającym zakażeniem lub reinfekcją w okresie obserwacji będą leczeni chininą. Pacjenci z ciężką postacią malarii będą kierowani do szpitala na leczenie szpitalne zgodnie z krajowymi wytycznymi Kenii (obecnie chinina lub artesunian pozajelitowo).

   Leczenie skojarzone.

   Stosując standardowe procedury kliniczne, personel kliniki będzie w razie potrzeby podawać pacjentom leczenie podtrzymujące:

   • Środki przeciwgorączkowe będą podawane przy temperaturach > 37,5°C zgodnie z polityką krajową.

   • Siarczan/kwas foliowy żelazawy będzie podawany wszystkim dzieciom z hemoglobiną <10 mg/dl zgodnie z krajowymi wytycznymi Zintegrowanego Zarządzania Chorobami Dziecięcymi (IMCI)

   • Leki przeciwrobacze zostaną podane wszystkim dzieciom zgodnie z krajowymi wytycznymi IMCI

   Punkty końcowe badania

   Prawidłowe punkty końcowe badania obejmują niepowodzenie leczenia, ukończenie okresu obserwacji bez niepowodzenia leczenia, przerwanie obserwacji, wycofanie się z badania (dobrowolne lub mimowolne oraz naruszenie protokołu). Utrata obserwacji ma miejsce, gdy pomimo wszelkich uzasadnionych starań zapisany pacjent, który nie przychodzi na zaplanowane wizyty, nie może zostać odnaleziony w ciągu 3 dni od zaplanowanej wizyty.

   Postępowanie w przypadku nieoczekiwanych lub niepożądanych zdarzeń.

   A. Identyfikacja, zarządzanie i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych. Istniejące dane sugerują, że kombinacje leków proponowane w tym badaniu są bezpieczne. Wykazano, że połączenie artemeter-lumefantryna jest bezpieczne i wysoce skuteczne. Wykazano, że połączenie DHA-piperachiny jest bezpieczne, z łagodnymi działaniami niepożądanymi, głównie żołądkowo-jelitowymi, bólem głowy i łagodnym wydłużeniem odstępu QTc. Oczekuje się, że większość ciężkich reakcji alergicznych wystąpi w ciągu godziny od przyjęcia dawki. Doradzimy rodzicom, aby natychmiast wrócili, jeśli u ich dziecka wystąpi wypukła wysypka (np. pokrzywka) lub trudności w oddychaniu sugerujące ciężką reakcję alergiczną.

   B. Opieka w nagłych wypadkach. Łagodne działania niepożądane zostaną odnotowane w formularzu opisu przypadku; personel badawczy nie podejmie żadnych dalszych działań, z wyjątkiem wymiotów. W przypadku wymiotów badany lek zostanie ponownie podany zgodnie z protokołem. W przypadku znacznych wymiotów zostanie podany wstępnie ORS (doustny roztwór nawadniający). Jeśli ORS nie jest tolerowany, pacjent zostanie skierowany do szpitala w celu leczenia. W przypadku jakiejkolwiek poważnej reakcji niepożądanej (np. trudności w oddychaniu, drgawki, zmiana stanu psychicznego), pacjenci zostaną również skierowani do szpitala w celu leczenia. Pacjenci z objawami ciężkiej malarii, uporczywymi wymiotami lub poważnymi działaniami niepożądanymi będą kierowani do szpitala w celu poddania terapii pozajelitowej chininą i odpowiedniego leczenia wspomagającego.

   C. Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych. Każde zdarzenie niepożądane, które jest poważne, nieoczekiwane i prawdopodobnie związane z badaniem, a także wszelkie nieprzewidziane problemy wiążące się z ryzykiem dla uczestników lub innych osób oraz wszelkie przypadki poważnej lub ciągłej niezgodności będą zgłaszane do KEMRI i CDC IRB, zgodnie z ich odpowiednie zasady dotyczące zgłaszania incydentów. Wyniki śmiertelne zostaną zgłoszone w ciągu 2 dni. Po śmierci dziecka zostanie przeprowadzona wizyta domowa w celu oceny czasu trwania choroby, objawów choroby.

   Procedury laboratoryjne: Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR)

   W celu odróżnienia nawrotu (ten sam szczep pasożyta) od reinfekcji (inny szczep pasożyta), zostanie przeprowadzona analiza genotypowa oparta na białku powierzchniowym merozoitu-1 (msp1), białku powierzchniowym merozoitu 2 (msp2) i białku bogatym w glutaminian (glurp). przeprowadzane metodą PCR. W celu analizy mutacji opornych na leki zostanie przeprowadzony PCR, pirosekwencjonowanie lub sekwencjonowanie zagnieżdżone specyficzne dla mutacji. Zbadamy oporność na artemizynę, oceniając mutacje w genie śmigła P. falciparum K-13 i potencjalnie innych genach, w tym Pfcrt, Pfmdr1.10 Planujemy ocenić obecność tych mutacji w populacjach pasożytów w zachodniej Kenii i scharakteryzować wszelkie potencjalne nowe markery molekularne, gdy pojawią się nowe informacje w literaturze.

   Analiza danych

   Dane będą analizowane przy użyciu dwóch metod: analizy przeżycia, w której dzieci są uwzględniane w analizie do ostatniego dnia przed porzuceniem, oraz analizy według protokołu z wyłączeniem wszystkich ponownych infekcji.

   Ostateczna analiza obejmie:

   - Opis pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu oraz rozkład przyczyn wykluczenia z badania.

   • Opis pacjentów włączonych do badania.
   • Skorygowane i nieskorygowane PCR proporcje ETF, LCF, LPF i ACPR w każdej grupie leczenia w dniu 28 i dniu 42 z 95% przedziałami ufności przy użyciu analizy przeżycia.
   • Częstość działań niepożądanych, ciężkiej malarii, niedokrwistości i hospitalizacji według ramienia leczenia
   • Częstotliwość markerów molekularnych lekooporności

   Względy etyczne

   Badania zostaną przeprowadzone zgodnie z protokołem, wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (GCP) oraz wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Zatwierdzenia zostaną uzyskane od KEMRI ERC i CDC IRB.