Therapeutische werkzaamheidsstudie van AL en DP in West-Kenia

Doel & Doelen

Doel: het beoordelen van de therapeutische werkzaamheid van AL en DP voor symptomatische, ongecompliceerde P. falciparum-infecties bij kinderen op basis van parasitologische, klinische en hematologische parameters.

Doelstellingen

i. Om de klinische en parasitologische werkzaamheid van AL en DP te meten bij patiënten van 6-59 maanden met symptomatische, ongecompliceerde P. falciparum-malaria,

1. Primair werkzaamheidseindpunt: PCR-gecorrigeerde parasitemie op dag 42, de adequate klinische en parsitologische respons (ACPR)

2. Secundaire werkzaamheidseindpunten:

   • Bepaal het percentage kinderen met vroege behandelingsfalen (ETF) en late behandelingsfalen (LTF) door de aanwezigheid van parasitemie te bepalen op dag 3, 7, 14, 28, 35 en 42
   • Om de frequentie van bestaande moleculaire markers voor geneesmiddelresistentie te bepalen en nieuwe moleculaire markers te identificeren
   • Evalueer de geneesmiddelconcentratieniveaus op dag 7
   • Evalueer duur van malaria HRP2 / pLDH RDT-positiviteit na geschikte behandeling met AL en DP

Opzet en methodologie Opzet: gerandomiseerde open-label klinische studie.

1. Studie site. De studie zal worden uitgevoerd in ziekenhuizen en/of klinieken in het westen van Kenia. Deze regio van Kenia heeft een aantal van de hoogste prevalentie van malaria in Kenia. De beslissing van de locatie(s) voor elke studie zal voorafgaand aan de start van elke studie worden bepaald op basis van criteria, waaronder: 1) voldoende aantal kinderen <5 jaar die zich in het voorgaande jaar op de locatie hebben gemeld met symptomatische, ongecompliceerde malaria, 2) ≥20 kinderen die zich op de onderzoekslocatie presenteren met symptomatische, door laboratoriumonderzoek bevestigde malaria per week, en 3) bereidheid van het personeel om deel te nemen aan de studie, inclusief de klinische en laboratoriumaspecten.
2. Studie bevolking. De beoogde populatie bestaat uit patiënten in de leeftijd van 6-59 maanden bij wie de diagnose symptomatische, ongecompliceerde P. falciparum malaria-consultatie op de onderzoekslocatie is gesteld, en van wie de ouders of voogden toestemming hebben gegeven voor opname in de studie.
3. Interventie. Deelnemers worden gerandomiseerd om een ​​standaard op gewicht gebaseerd regime te ontvangen van: (1) artemether-lumefantrine (Coartem®, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Missouri, VS) of (2) dihydroartemisinine-piperaquine (Duo-Cotecxin®, Holley-Cotec Pharmaceuticals, Beijing, China).

4. Toestemming en screening. Ouders/verzorgers van patiënten die zich op de poliklinieken melden met een klinische diagnose van ongecompliceerde malaria, zullen door een teamlid worden benaderd met de vraag of zij geïnteresseerd zijn in deelname aan het onderzoek. Het teamlid legt het doel en de procedures van het onderzoek uit, bespreekt de opname- en uitsluitingscriteria met de ouder/verzorger en als de patiënt in aanmerking komt en de patiënt/verzorger ermee instemt, geeft hij toestemming aan de ouder/verzorger. voogd.

   Studie-inschrijvingsprocedures:

   - De patiënt krijgt een uniek onderzoeksidentificatienummer toegewezen; dit zal worden gebruikt om alle formulieren en bloedmonsters van die patiënt te identificeren

   • Kinderen zullen door klinisch personeel worden beoordeeld op tekenen van een andere ziekte met koorts dan malaria, en op tekenen van ernstige ziekte/gevaar
   • Demografische en klinische gegevens worden ingevoerd in een gestandaardiseerd formulier, waaronder leeftijd, geslacht, okseltemperatuur, lengte en lichaamsgewicht
   • Een vingerprik zal worden uitgevoerd om een ​​dikke en een dunne bloeduitstrijk te maken voor microscopie, malaria-RDT, hemoglobinebepaling door HemoCue® en een filterpapierbloed voor latere PCR-testen; het totale verzamelde bloedvolume zal <500 microliter zijn.
   • Bloeduitstrijkje: het eerste dikke uitstrijkje wordt gekleurd met 10% Giemsa en snel beoordeeld op de aanwezigheid van malariaparasietmie en een schatting van de parasietendichtheid.
5. Randomisatie en blindering. Kinderen worden blokgerandomiseerd naar een van de onderzoeksarmen. De toewijzing wordt alleen geblindeerd voor de microscopisten die de bloedfilmpjes lezen.

Klinische Procedures.

1. Na bevestiging van inschrijving:

   1. Om patiënten in de gemeenschap gemakkelijk te kunnen identificeren, wordt er een digitale foto van zowel het kind als de ouder/voogd gemaakt om de identiteit van het kind bij herhaalde bezoeken te verifiëren
   2. Na randomisatie (dag 0) krijgt elk kind de (eerste) dagelijkse dosis studiemedicatie onder directe observatie en wordt het gedurende 30 minuten gecontroleerd op braken. Als een kind binnen 30 minuten na ontvangst van de eerste dosis overgeeft, wordt het kind opnieuw behandeld met dezelfde dosis medicatie en nog eens 30 minuten geobserveerd. Als het braken aanhoudt, wordt het kind teruggetrokken uit het onderzoek en krijgt het noodmedicatie.
   3. Als het kind AL gebruikt, krijgt de ouder de avonddosis om thuis toe te dienen. Onderzoekspersoneel zal proberen de therapietrouw te bevestigen door:

1. Twee keer de ouder/verzorger bellen om eraan te herinneren het kind te doseren
2. Vraag de ouder/voogd om terug te komen met de blisterverpakking, zodat een studielid kan zien hoeveel doses er nog over zijn
3. Geef de ouder/verzorger een reservedosis voor het geval het kind de dosis uitbraakt; vraag de ouder/voogd om de extra dosis terug te geven op dag 7 om toediening van de extra dosis te voorkomen.

B. Opvolgen

1. Elk kind komt terug op dag 1 en 2 voor volgende doses. Klinische herbeoordelingen zullen worden uitgevoerd op dag 1-3, 7 en vervolgens wekelijks tot en met dag 42.
2. Patiënten zullen worden geadviseerd om tijdens de follow-upperiode elke dag of nacht terug te komen als de symptomen terugkeren en niet te wachten op geplande bezoekdagen. De dag voorafgaand aan het bezoek bellen we de ouder/verzorger van het kind om hen eraan te herinneren naar de kliniek te komen. Patiënten die niet op de onderzoekslocatie verschijnen voor vervolgbezoeken, worden binnen 24 uur thuis gevolgd.

3. Ouders krijgen een vergoeding voor vervoer volgens de KEMRI/CDC-richtlijnen voor elk bezoek om hun reiskosten te dekken, en een langdurig met insecticide behandeld klamboe zal worden aangeboden aan de ouder van elk ingeschreven kind op het moment van inschrijving.

   C. Bloedstalen.

   Bloedfilmpjes voor het aantal parasieten worden afgenomen en onderzocht op dag 0, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 en 42, op dag 1 in geval van tekenen/symptomen van ernstige malaria, en op elke andere dag als de patiënt komt spontaan terug met koorts of verergerende symptomen. De hemoglobinestatus wordt gemeten op dag 0, 7, 14, 28 en 42. Op dag 7 wordt een bloedvlekje van filtreerpapier of bloed verzameld in een microtainerbuis (<1 ml bloed) afgenomen om de geneesmiddelspiegels te beoordelen, en daarnaast op dag 0 en na dag 7 om genotypen van parasieten te beoordelen in de setting van laat klinisch falen ; extra filterpapiermonsters zullen worden verzameld na dag 3 in geval van falen van de behandeling en worden gebruikt om te testen op parasietsoorten en polymorfisme om onderscheid te maken tussen herinfectie en heropflakkering en voor moleculaire markers van geneesmiddelresistentie zoals hieronder beschreven.

   Reddingsbehandeling.

   Patiënten met recidiverende infectie of herinfectie tijdens de follow-upperiode zullen worden behandeld met kinine. Patiënten met ernstige malaria worden naar het ziekenhuis verwezen voor intramurale behandeling volgens de nationale richtlijnen van Kenia (momenteel parenteraal kinine of artesunaat).

   Gelijktijdige behandeling.

   Met gebruikmaking van standaardkliniekprocedures zal het ziekenhuispersoneel indien nodig ondersteunende behandeling aan patiënten toedienen:

   • Antipyretica zullen worden gegeven bij temperaturen > 37,5°C volgens het nationale beleid.

   • Alle kinderen met hemoglobine < 10 mg/dl zullen ijzersulfaat/foliumzuur krijgen volgens de nationale IMCI-richtlijnen (Integrated Management of Childhood Illness)

   • Antihelminthica zullen aan alle kinderen worden gegeven volgens de nationale IMCI-richtlijnen

   Eindpunten bestuderen

   Geldige eindpunten van het onderzoek zijn onder meer falen van de behandeling, voltooiing van de follow-upperiode zonder falen van de behandeling, verlies voor follow-up, terugtrekking uit het onderzoek (vrijwillig of onvrijwillig, en schending van het protocol). Loss to follow-up treedt op wanneer, ondanks alle redelijke inspanningen, een geregistreerde patiënt die de geplande bezoeken niet bijwoont, niet binnen 3 dagen na hun geplande bezoek kan worden gevonden.

   Omgaan met onverwachte of ongewenste gebeurtenissen.

   A. Het identificeren, beheren en rapporteren van ongewenste voorvallen. Bestaande gegevens suggereren dat de in deze studie voorgestelde combinaties van geneesmiddelen veilig zijn. De combinatie van artemether-lumefantrine is veilig en zeer effectief gebleken. De combinatie van DHA-piperaquine is veilig gebleken, met milde bijwerkingen, voornamelijk gastro-intestinaal, hoofdpijn en milde QTc-verlenging. De meeste ernstige allergische reacties zullen zich naar verwachting binnen een uur na inname van de dosis manifesteren. We zullen ouders adviseren om onmiddellijk terug te komen als hun kind een verheven huiduitslag (d.w.z. urticaria) of ademhalingsmoeilijkheden ontwikkelt die wijzen op een ernstige allergische reactie.

   B. Noodhulp. Milde bijwerkingen worden genoteerd in het casusrapportformulier; geen verdere actie zal worden ondernomen door studiepersoneel, behalve in het geval van braken. Bij braken wordt de studiemedicatie opnieuw toegediend volgens het protocol. Bij aanzienlijk braken wordt in eerste instantie ORS (orale rehydratatieoplossing) toegediend. Als ORS niet wordt verdragen, wordt de patiënt doorverwezen naar het ziekenhuis voor behandeling. In het geval van een ernstige bijwerking (bijv. ademhalingsmoeilijkheden, convulsies, verandering in mentale toestand), zullen proefpersonen ook naar het ziekenhuis worden verwezen voor behandeling. Patiënten met tekenen van ernstige malaria, aanhoudend braken of ernstige bijwerkingen worden naar het ziekenhuis verwezen voor parenterale therapie met kinine en relevante ondersteunende behandelingen.

   C. Melden van ongewenste voorvallen. Elke bijwerking die ernstig, onverwacht is en mogelijk verband houdt met het onderzoek, evenals alle onverwachte problemen die risico's voor proefpersonen of anderen met zich meebrengen en alle gevallen van ernstige of aanhoudende niet-naleving zullen worden gemeld aan de KEMRI en CDC IRB, volgens hun respectieve beleid inzake het melden van incidenten. Fatale afloop wordt binnen 2 dagen gemeld. Na het overlijden van een kind vindt een huisbezoek plaats om de ziekteduur en ziekteverschijnselen te beoordelen.

   Laboratoriumprocedures: polymerasekettingreactie (PCR)

   Om een ​​recrudescentie (dezelfde parasietenstam) te onderscheiden van herinfectie (verschillende parasietenstam), zal een genotypische analyse gebaseerd op merozoiet oppervlakte-eiwit-1 (msp1), merozoiet oppervlakte-eiwit 2 (msp2) en glutamaatrijk eiwit (glurp) worden uitgevoerd. uitgevoerd door PCR. Geneste mutatiespecifieke PCR, pyrosequencing of sequencing zullen worden uitgevoerd om geneesmiddelresistente mutaties te analyseren. We zullen artemisinineresistentie onderzoeken door mutaties in het P. falciparum K-13-propellergen te evalueren, en mogelijk andere genen waaronder Pfcrt ,Pfmdr1.10 We zijn van plan om de aanwezigheid van deze mutaties in de West-Keniaanse parasietenpopulaties te beoordelen en mogelijke nieuwe moleculaire markers te karakteriseren zodra er nieuwe informatie in de literatuur verschijnt.

   Gegevens analyse

   De gegevens worden op twee manieren geanalyseerd: overlevingsanalyse waarbij kinderen worden meegenomen in de analyse tot de laatste dag vóór de uitval en een per-protocolanalyse waarbij alle herbesmettingen worden uitgesloten.

   De uiteindelijke analyse omvat:

   - Een beschrijving van de gescreende patiënten en de verdeling van de redenen voor studie-uitsluiting.

   • Een beschrijving van de patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen.
   • De PCR corrigeerde en niet-gecorrigeerde proportie van ETF, LCF, LPF en ACPR in elke behandelingsarm op dag 28 en dag 42 met 95% betrouwbaarheidsintervallen met behulp van overlevingsanalyse.
   • Frequentie van bijwerkingen, ernstige malaria, bloedarmoede en ziekenhuisopnames per behandelarm
   • De frequentie van moleculaire markers voor geneesmiddelresistentie

   Ethische overwegingen

   Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP) en alle toepasselijke wettelijke vereisten. Goedkeuringen zullen worden verkregen van KEMRI ERC en CDC IRB.